ВИАГРА (СИЛДЕНАФИЛА ЦИТРАТ) В ЛЕЧЕНИИ 
ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ 
У МУЖЧИН ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭРЕКЦИИ

Нормальная эрекция полового члена возникает в результате сложного взаимодействия психологических, неврологических ч сосудистых факторов, так называемой сексуальной стимуляции [3,4,48, 49]. Ключевым этапом наступления эрекция является расслабление гладких мышц кавернозного тела [1б]. Затем синусы заполняются кровью на фоне увеличения артериального кропотока. Выносящие вены, располагающие между синусами и белочной оболочкой сдавливаются, а когда приток крови становится выше оттока, начинается увеличение объема полового члена [3,4,39,41,48, 49].

Было показано, что оксид азота (NO) и его вторичный передатчик - циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) участвуют в расслаблении гладких мышц кавернозного тела [13,26,40,51]. Во время сексуального возбуждения NO, образующийся в результате активации N'0-силтетазы, высвобождается из нервных окончаний и эндотелиальных клеток [40, G7]. NO стимулирует цитоплазматический фермент гуа1В1латциклазу и выработку цГМФ, что ведет к снижению внутриклеточной концентрации кальция и обеспечивает расслабление гладкомышечных клеток [55]. Изоферменты фосфодиэстеразы (ФДЭ), содержащиеся в различных тканях организма, специфически гидролизуют циклические нуклеотиды, такие, как цГМФ [26,53,74]. В кавернозном теле полового члена человека преобладает цГМФ-зависимая ФДЭ 5-го типа (ФДЭ5) [92,93,103]. Фармакологические средства, ингибирующие ФДЭ5, должны усиливать и пролонгировать деиствие NO/цГМФ на кровенаполнение полового члена и, в частности, должны облегчать возникновение эрекции во время сексуального возбуждения и/или стимуляции [53,93,104].

Первым препаратом из этой группы является ВИАГРА (силденафила цитрат), введенный в медицинскую практику фирмой Пфайзер Инк. (США) [25,31,32,50,56,60,86,100]. Препарат зарегистрирован в Российской Федерации.

В обзоре, наряду с торговым фирменным названием препарата Виагра, для краткости вместо названия МНИ "силденафил цитрат" используется термин "силденафил" (подробнее см. обзоры 1,2).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ

Известно существование семейства изоферментов ФДЭ, обладающих различными свойствами и распределением в тканях. Кавернозное тело полового члена человека содержит три изофермснта ФДЭ-цГМФ-стимулированную ФДЭ2, цГМФ-имгибированную цЛМФ ФДЭЗ и преобладающую цГМФ-специфическую ФДЭ5. Силденафил - мощный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ5, выделенной из кавернозного тела и тромбоцитов человека. Силденафил обладает умеренной активностью в отношении ФДЭ6, содержащейся в сетчатке человека. Соотношение значений ИК50 (50% ингибирующая активность на субстрат) силденафила для ФДЭ5 кавернозного тела человека и ФДЭ6 сетчатки человека составляет 10:1. Селективность ингибирования силденафилом ФДЭ5 выше по сравнеюпо с ФДЭ1 (сердце) приблизительно в 80 раз; более чем в 1000 раз в отношении ФДЭ2 (кавернозное тело), ФДЭЗ (сердце, кавернозное тело, тромбоциты), ФДЭ4 (скелетные мышцы). Вопрос о спектре действия, а также безопасности препарата связан с фармакологическими эффектами, обусловленными повышением цГМФ в тканях, помимо кавернозного тела, в частности в сетчатке, тромбоцитах и мышцах [46]. Селективность действия силденафила на ФДЭ5/ФДЭЗ (4,629:1) имеет особое значение, учитывая известную стимулирующую активность ингибиторов ФДЭЗ на сердечно-сосудистую систему. Благодаря слабой активности в отпотеют ФДЭЗ, силденафил в противоположность ингибитору ФДЭЗ милринону, не давал какого-либо инотропного эффекта на изолированных сердечных трабекулах собаки (милринон -цАМФ специфический ингибитор ФДЭЗ) [34,71, 104].

Эти результаты свидетельствуют, что силденафил является селективным ингибитором цГМФ-специфической ФДЭ5, которая представляет собой преобладающий изофермент в кавернозном теле человека [9,10,104].

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ [65,104]

Фармакокинетические исследования у здоровых добровольцев. При приеме внутрь натощак силденафил быстро всасывался. Всасывание силденафила практически полное. Максимальные концентрации в плазме (Стах) достигались через 0,5-2 ч после приема. Период полувыведения силдена-фила составляет, примерно, 4 ч (2-8 ч). Выявлена значимая корреляция обоих параметров от массы тела.

Основной циркулирующий метаболит силденафила - UK-103,320 - образуется в результате N-деметилирования силденафила. Данный метаболит обладает сходной с силдена4)илом селективностью в отношении изоферментов ФДЭ, однако по активности уступает ему, примерно, на 50%. Концентрация UK-103,320 в плазме равнялась, примерно, 40% от таковой силденафила. Динамика концентрации метаболита в плазме, была сходной с таковой силденафила, что указывает на быстрое образование метаболита при первом прохождении через печень. Как и силденафил, UK-103,320 в значительной степени связывается с белками плазмы (примерно, на 96%) [65,104]. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь равнялась 41%. Примерно, до 80% меченого силденафила выводилось с калом и 14% - с мочой. Менее 4% от введенной дозы выводилось с мочой в виде метаболита UK-103,320.

Влияние на функцию спермы. У здоровых добровольцев показано, что однократный прием силденафила в дозе 100 мг не оказывает влияния на морфологию и жизнеспособность спермы, объем эякулята и вязкость через 1,5 и 4 ч после приема. Концентрация силденафила в сперме составляет менее 0,0002% от общей дозы и не представляет, по мнению исследователей, угрозы для безопасности партнерши [104].

Фармакокинетические исследования при повторном применении. Динамика концентрации в зависимости от времени Ттах и Ti/з при повторном приеме силденафила были сопоставимы с такими при однократном его приеме. При повторном приеме силденафила 3 раза в день в течение. 9 дней кумуляция составила 36%. Исследования показали, что значимая кумуляция при повторном применении 1 раз в день должна отсутствовать [104].

Фармакокинетика у пожилых практически здоровых людей. В данной группе пациентов (>65 лет) выявлено статистически значимое, снижение. явного клиренса силденафила после однократного приема внутрь в дозе. 50 мг. Последний снижался на 4% с каждым десятилетием жизни. Концентрация препарата в плазме, примерно, на 85% превышала уровень его у здоровых молодых людей (18-45 лет). Связывание с белками плазмы у пожилых людей (96,6%) было также выше, чем у молодых (95,7%). Концентрации основного метаболита UK-103,320 были, приблизительно, в 2 раза выше по сравнению с таковыми у молодых пациентов. Изучение безопасности и переносимости показали, что частота нежелательных явлений не увеличивается с возрастом. Это подтверждает, что различия ФК силденафила у пожилых и более молодых людей не имеют клинического значения" с точки зрения безопасности [104].

Фармакокинетика у больных с почечной недостаточностью. ФК силденафила и UK-103,320 значительно изменялась у больных с выраженной почечной недостаточностью (С1 сг <30 мл/мин). Значения Стах были на 100% выше, чем у здоровых людей. У больных данной группы ФК метаболита UK-103,320, также была измененной - увеличение средней Стах на 79%. Достоверных различий связывания силденафила с белками плазмы у здоровых людей и больных с различной степенью почечной недостаточности не выявлено. Высказывается мнение, что вероятным объяснением изменения параметров ФК у данной группы больных являются вторичные эффекты почечной недостаточности на печеночный клиренс (ингибирование системы цитохрома Р450 накапливающимися в организме шлаками и/или уменьшение печеночного клиренса в результате снижения печеночного кро-вотока у больных с тяжелой почечной недостаточностью) [104].

Фармакокинетика у больных с печеночной недостаточностью. После однократного приема силденафила внутрь в дозе 50 мг у больных со стабильным циррозом печени (классификация Чайлд-Пью А и В) и добровольцев, подобранных по возрасту и массе тела, выявлено снижение явного клиренса силденафила на 46% у больных циррозом печени. Средняя Стах у больных циррозом печени была увеличена, примерно, на 47%; UK103.320 -на 87%. Предполагают, что снижение клиренса может быть следствием уменьшегош собственного клиренса печеночного кровотока или интра- или экстрапеченочного шунтирования. Изменений связывания с белками плазмы не выявлено. Выявленные изменения параметров ФК у больных хроническим стабильным циррозом печени не являются неожиданными, т.к. препарат обладает высоким клиренсом и подвергается выраженной биотрансформации при первом прохождении [I04].

Взаимодействие с пищей. Показано, что скорость всасывания силденафила значительно снижалась в случае приема табл. 100 мг после жирной пищи (снижение Стах на 29% и увеличение Ттах на 1 ч). При изучении ФК UK-103,320 были выявлены сходные, изменения. Сопоставимые результаты были получены в исследовании, в котором силденафил назначали однократно внутрь в дозе 50мг. Национальньш характер пищи также может оказать влияние на скорость всасывания силденафила. У здоровых японцев-добровольцев, которые получали силденафил внутрь в дозе, 50 мг после еды и натощак скорость всасывания значительно снижалась (снижение Стах на 42% и увеличение Ттах на 1,8 ч). Однако выявленные эффекты пиши на ФК силденафила вряд ли будут иметь клиническое значение. Возможно, что действие препарата может начаться позднее, если его принимать сразу после иуфной пищи, однако пациенты скорее всего будут индивидуально выбирать время приема с учетом клинического эффекта [I04].

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИЛДЕНАФИЛА

Всего в I-I1I фазах клинических исследований, которые имели различный дизайн (фиксированные дозы, титрование, параллельные и перекрестные исследования) и были рандомизированными, двойными "слепыми", плацебо контролируемыми, обследовано 4550 пациентов группы силденафила, группы плацебо -2091 [I04].

В большинстве исследований критерием включения больных была длительность нарушений эрекции более б мее. Соответственно у большинства больных (87% - силденафил, 87% - плацебо) длительность ЭД превышала I год, а более, чем у 2/3 (66,9% - силденафил, 67,3% - плацебо) - 2 года [14,104].

В плацебо контролируемых исследованиях из 2722 больных группы силденафила (группа плацебо - 1552 пациента) установлена органическая причина ЭД у 1411 больных (51,8%). психогенная - у 491 пациента (18%), смешанная - у (i99 больных (25,7%).

В открытых исследованиях больные с ЭД распределились следующим образом: 47,2% - с органической, 23,0% - с психогенной, 28% -со смешанной этиологией нарушений эрекции [I04].

Эффективность силденафила оценивалась в большинстве исследований с использованием нескольких методов оценки. Главным методом в основных исследованиях был опросник по сексуальной функции - Международный Индекс Эректильной Функции (МИЭФ) [83]. который заполняли больные в течение 4-недельного периода без лечения, перед началом исследования, в ходе контрольных визитов и в конце двойного "слепого", плацебо контролируемого амбулаторного лечения. В большинстве исследований нарушение ЭД определяли как неспособность к достижению и/или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. МИЭФ состоит из 15 вопросов, ответы на которые оцениваются по 5 или 6-балльной шкале. Основные аспекты нарушения эрекции характеризуются в разделе оценки эректиль-ной функции МИЭФ. В частности вопросы 3 и 4 позволяют оценить способность пациента к достижению и сохранению эрекции, достаточной для полового акта:

Вопрос 3: В течение последних 4 недель, когда Вы пытались совершить половой акт, как часто вам удавалось ввести половой член во влагалище?

Вопрос 4: В течение последних 4 недель во время полового акта, как часто у вас сохранялась эрекция после введения' полового члена во влагалище?

Эти вопросы МИЭФ, на которые надо было получить категорические ответы, рассматривали в качестве главных целей проведенных исследований: способность достигать эрекции. достаточной для осуществления полового акта (1) и поддерживать эрекцию после приникно-вения во влагалище (2). Возможные категорические ответы на эти (и другие вопросы МИЭФ) оценивались следующим образом: (0) - не было попыток полового акта, (1) - никогда или почти никогда, (2) -несколько раз. (3) - иногда, (4) - в большинстве случаев, (5) - почти всегда или всегда. Ответы на эти два вопроса были использованы как первчные критерии эффективности во всех исследованиях. По другим разделам опросника МИЭФ анализировалась информация относительно прочих аспектов сексуальной функции, включая данные об оргазме, сексуальном желании, удовлетворении от полового акта и общем сексуальном удовлетворении (вторичные критерии эффективности}. Больные вели дневник оценки эректильной функции, в который заносились сведения об эректильной функции при каждом случае сексуальной активности. В исследованиях также использовались вопросник, предназначенный для оценки качества жизни, и вопросник для партнерш, которым предлагали оценить способность партнера к достижению и сохранению эрекции.

Для объективизации методов анализа результатов лечения ЭД по заполняемым опросникам (МИЭФ), имеющих определенный процент вероятности психологического субъективизма при заполнении, были выполнены исследования с использованием плетизмографической методики (RigiScan) [70]. Этот метод позволяет определить объем и твердость (туменесценцию) полового члена и оценить количество эрекций (в том числе и спонтанных, ночных).

Результаты 8 двойных "слепых", рандомизированных, плацебо контролируемых исследований по изучению эффектов силденафила на туменесценцию полового члена во время визуальной сексуальной стимуляции (ВВС) или тактильной сексуальной стимуляции (вибратор) свидетельствуют, что применение силденафила в дозах 10, 25, 50 и 100 мг приводит к статистически значимому увеличению длительности эрекции с твердостью 60% (что считается достаточным для полового акта.) в сравнении с плацебо. Силденафил усиливал эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию у больных ЭД различной этиологии и при сопутствующей патологии. Среднее время до появления эрекции для полового акта (твердость более 60%) при ВВС составила 27 мин после приема внутрь 50 мг силденафила и 50 мин после приема плацебо. Средняя общая продолжительность эрекции с твердостью 60% после 2 ч. ВВС составила 3,24 и 32 мин у больных, получавших плацебо или силденафил в дозах 25 и 50 мг соответственно. Силденафил по эффективности превосходил плацебо через 2 и 4 ч. Эти исследования явной дозозависимости эффекта не выявили, хотя кровенаполнение полового члена было выше при дозе 100 мг, чем при назначении 25 и 50 мг [104].

Основные клинические данные

Для оценки эффективности, безопасности и переносимости силденафила при приеме внутрь в дозах от 25 до 100 мг у больных с ЭД различной этиологии было проведено 4 основных двойных "слепых", рандомизированных, плацебо контролируемых, многоцентровых исследования: два исследования "(от 3 до 6 мес.) с фиксированными дозами и два нс-следования с возможным изменением доз (от 25 мг до 100 мг). В исследованиях принимали участие 1690 больных, имеющих клинический диагноз ЭД, поставленный более 6 мес. назад. У более чем половины больных ЭД была связана с органическими причинами, тогда как у 29% пациентов - со смешанными. Около 1/3 больных были в возрасте 65 лет и старше.

У больных моложе 65 лет средний индекс МИЭФ по вопросу 3 составил 3,58 в группе силденафила и 2,18 в группе плацебо (различие средних значений индекса у больных, получавших силденафил и плацебо, 1,40). У больных в возрасте 65 лет и старше средний общий индекс МИЭФ по вопросу 3 составил 3,08 в группе силденафила и 1,76 в группе плацебо (различие средних значений индекса у больных, получавших силденафил и плацебо. 1,32).

У больных моложе 65 лет средний общий индекс МИЭФ по вопросу 4 составил 3.44 в группе силденафила и 1,91 в группе плацебо (различие средних значений индекса у больных, получавших силденафил и плацебо, 1,53). У пациентов в возрасте 65 лет и старше средний общий индекс МИЭФ по вопросу 4 составил 2,96 в группе силденафила и 1,55 в группе плацебо (различие средних значений индекса у больных, получавших силденафил и плацебо, 1,41).

Хотя индексы МИЭФ (вопросы 3 и 4) у больных в возрасте 65 лет и старше, получавших силденафил и плацебо. были ниже, однако различия с плацебо у более молодых пациентов оказались лишь немного большими, чем у пожилых пациентов; в обеих возрастных группах наблюдался четкий эффект силденафила.

Среди пациентов в возрасте менее 65 лет доля больных, отметивших улучшение эрекций, составила 75% в группе силденафила и 23% в группе плацебо (различие между группами силденафила и плацебо 52%). Среди пациентов в возрасте 05 лет и старше доля больных, отметивших улучшение эрекций, составила 67% в группе силденафила и 17% в группе плацебо (различие между группами силденафила и плацебо 50%).

Таким образом, хотя процент больных, отметивших улучшение эрекций, среди пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших силденафил и плацебо, был несколько ниже. однако различия с плацебо среди пациентов молодого и пожилого возраста были сходными; в обеих возрастных группах продемонстрирован четкий эффект силденафила. Силденафил оказался эффективным в обеих возрастных группах.

Результаты, полученные в ходе четырех двойных "слепых", плацебо контролируемых исследований с использованием фиксированных дозировок и возможным изменением дозировок у больных с ЭД различной этиологии, свидетельствуют, что средний показатель успешных' половых актов в подгруппах (общее количество успешных попыток, деленное на общее число попыток) составил около 66% при приеме силденафила по сравнению с 20% в группах плацебо.

Результаты анализа первичных критериев эффективности в этих исследованиях подтверждаются результатами анализа вторичных показателей эффективности. В сравнении с плацебо силденафил вызвал статистически значимое улучшение ответов (по балльной системе соответствующих разделов МИЭФ), в том числе удовлетворения от полового акта. оргазма и общего удовлетворения от сексуальной активности (через 12 недель с начала приема препарата). Уместно отметить, что прием силденафила не усиливал сексуальное желание и количество половых актов пропорционально физиологической возрастной потребности [I04].

Исследования клинической эффективности силденафила в популяционных группах

Как показали проведенные исследования. силденафил эффективен у широкого круга больных, страдающих ЭД, независимо от ис-"ходной степени тяжести, этиологии, расы и возраста. Он эффективен у больных с ишеми-ческой болезнью сердца, артериальной гипер-тензией, другими сердечными заболеваниями. поражением периферических сосудов, сахарным диабетом, депрессией, перенесших операцию аорто-коронарного шунтирования и операции радикальной простатэктомщ!. трансуретральной резекции простаты, а также у больных с повреждениями спинного мозга и у тех, кто принимает антидепрессанты/анти-психотические препараты, гипотензивные препараты и диуретики. Рассмотрение результатов проведенных исследований, на наш взгляд, целесообразен, исходя из задач данного обзора, т.е. оценки эффективности и безопасности применения силденафила у пожилых людей, н том числе и при вышеуказанных сопутствующих заболеваниях.

Больные, страдающие артериальной гипертензией. Эффективность силденафила определялась в ходе комбинированного анализа данных по 2195 больным (64%>), страдавшим ЭД, которые не получали гипотензивных препаратов, и по 1218 больным (36%), которые получали сопутствующее лечение в виде приема какого-либо гипотензивного средства (10 двойных <.слепых". плацебо контролируемых исследований в течение от б недель до 6 месяцев). Из числа больных, получавших силденафил и гипотензивные препараты, 70% сообщили об улучшении эрекции по сравнению с 21% больных, принимавших гипотензивные препараты и плацебо (р<0,0001).

Была изучена частота нежелательных явлений (НЯ) у больных группы силденафила и плацебо, получавших и не получавших одновременно антигипертензивные средства (амло-дипин, диуретики, р-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, вазодилататоры, препараты центрального действия, блокаторы адренергических нейронов и альфа-адреноблокаторы). Среди 2722 больных группы силденафила 885 (32,5%) получали антигипертензивную терапию; в группе плацебо - 32,7% (508/1552). Общая частота НЯ в группе силденафила была сопоставимой у больных, получавших (69,6%; 616/885) и не получавших антигипертензивные средства (62,6%; 1150/1837). В группе плацебо общая частота НЯ также была сопоставимой у больных, которым проводилась (46,6%; 238/508) и не проводилась (40,6%; 424/1044) антигипертензивная терапия.

Клинически значимых различий средних изученных параметров (систолическое и диастолическое давление и пульс) при сравнении исходных показателей между группами силденафила и плацебо, получавших антигипертензивные средства и не получавших таковые, выявлено не было.

Явных различий частоты отдельных НЯ, включая нежелательные реакции, связанные или потенциально связанные со снижением АД (обмороки, головокружение и ортостатическая гипотония), у больных (групп силденафила и плацебо), получавших и не получавших антигипертензивную терапию, не выявили.

В группах силденафила и плацебо частота исключения из-за НЯ увеличивалась с возрастом у больных, одновременно получавших антигипертензивную терапию. В группе плацебо у больных в возрасте ^б5лет частота исключения из-за НЯ при одновременном применении антигипертензивных средств была выше, чем у больных, не получавших антигипертензивную терапию.

Приведенные сведения о безопасности показали, что у больных, получавших силденафил по мере необходимости и антигипертензивные средства, не отмечалось повышение частоты НЯ, связанных с гипотонией, по сравнению с таковой у больных, получавших только силденафил без антигипертензивных средств [14,32,104].

Больные с ишемической болезнью сердца. Ишемическая болезнь сердца является фактором риска нарушений эрекции, поэтому существует вероятность частого применения нитратов в сочетании с силденафилом у больных с ЭД и стенокардией [11.21.35.64.68. 69,79,87]. Зарегистрированные в ряде наблюдений явления резкого снижения АД позволяют сделать вывод о том, что одновременное назначение нитроглицерина (и/или постоянной терапии нитратами) и силденафила у больных со стенокардией является абсолютным противопоказанием. Врачи должны использовать препараты, альтернативные нитратам, у таких больных, желающих применения силденафила в своей половой жизни.

Была изучена частота НЯ у больных группы силденафила и плацебо, которые получали и не получали одновременно антиангинальные средства (в-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых и калиевых каналов). Среди 2722 больных группы силденафила 375 (13.8%) получали сопутствующую терапию антианги-нальными средствами; в группе плацебо -13,2% (205/1552). Блокаторы кальциевых каналов получали 175 больных группы силденафила и 62 больных группы плацебо. Показания к антиангинальной терапии в индивидуальной регистрационной карте (ИРК) не регистрировали, поэтому, возможно, что подобные препараты назначались по другим показаниям помимо стенокардии (104). Общая частота НЯ была сопоставимой у больных группы силденафила, которым проводилась (65%: 245/375) и не проводилась (64,8%; . 1521/2347) сопутствующая антиангинальная терапия. В группе плацебо общая частота НЯ также была сопоставимой у больных, получавших (46,3%: 95/205) и не получавших (42,1%; 567/1347) антиангинальную терапию. Частота вазодилятации в группе силденафила была выше, чем в группе плацебо, однако частота ее была одинаковой у пациентов (групп силденафила и плацебо), получавших и не получавших антиангинальные средства. Различий частоты НЯ, возможно, связанных со снижением АД (обмороки, головокружение и ортостатическая гипотония) у больных групп силденафила и плацебо, получавших и не получавших антиангинальные средства, не наблюдалось. Общая частота исключения в связи с НЯ была сопоставимой у больных группы силденафила, которые получали (4,0%; 15/375) и не получали (2,6%; 62/2347) антиангинальные средства. Частота исключения из-за НЯ в группе плацебо у больных, получавших антиангинальные средства, была выше (5,9%; 12/205), чем у больных, которым такая терапия не проводилась (2,1%; 28/1347). Частота исключения из-за вазодилатации в группах силденафила и плацебо была низкой и не зависела от сопутствующей антиангинальной терапии. Случаев исключения больных из-за обмороков или ор-тостатической гипотонии при применении силденафила по мере необходимости не было. В возрастных группах частота исключения из-за НЯ у больных, получавших плацебо и сопутствующую антиангинальную терапию, была выше, чем у больных группы силденафила, которые также получали антиангинальные средства.

Клинически значимых различий средних параметров витальных признаков (систолическое и диастолическое АД и пульс) при сравнении исходных показателей в группах силденафила (2200 пациентов) и плацебо (1187 пациентов), получавших и не получавших антиангинальные препараты, не выявлено [15, 32,104].

Больные сахарным диабетом. Исследования у больных, страдающих сахарным диабетом (17% - 1 типа; 83% -2-го) показали, что силденафил в дозах 50 мг или 100 мг приводил к улучшению способности больных достигать эрекции, достаточной для введения полового члена во влагалище, а также поддерживать ее после введения по сравнению с больными, получавшими плацебо (вопросник МИЭФ). После 12 -недельного лечения улучшение эрекции были отмечены у большей части больных, получавших силденафил (56%; 74/131), по сравнению с больными, получавшими плацебо (10%; 13/127). Доля больных, совершивших, по крайней мере, один успешный половой акт, в группе силденафила была. примерно, в 3 раза выше, чем в группе плацебо (61% против 22%). Большинство больных сахарным диабетом предпочли силденафил в высшей терапевтической дозе (100 мг) [104].

Больные, перенесшие операцию простатэктомии. Среди 142 мужчин, перенесших операцию радикальной простатэктомии, силденафил улучшил эрекцию у большего процента больных, чем в группе пациентов, принимавших плацебо (42,5% по сравнению с 14,6%, р<0,001).

Изучение применения силденафила в подгруппе из 109 больных, перенесших операцию трансуретральной резекции простаты, свидетельствует об улучшении эрекции у 61% больных при приеме силденафила по сравнению с 34% больных, получавших плацебо [104].

Больные, страдающие депрессией. Эффективность силденафила определялась в ходе 9 двойных "слепых", плацебо контролируемых исследований в подгруппе больных (п=136) с сопутствующей ЭД и клинически выраженной депрессией. 76% больных с сопутствующей клинически выраженной депрессией сообщили, что лечение силденафилом улучшило у них эрекцию, по сравнению с 18% больных с депрессией, получавших плацебо. Отмечено улучшение способности поддержания эрекции. При сравнении больных с клинически выраженной депрессией и без таковой по способности достигать эрекции и поддерживать ее не выявлено существенной разницы. Исследователи делают вывод, что силденафил эффективен при лечении ЭД у больных, страдающих депрессией [104].

Данные длительных клинических исследований и прекращения лечения силденафилом

В ходе открытого исследования продолжительностью 12 месяцев 88% (256/292) больных (в первую очереь, с ЭД психогенной и смешанной этиологии) сообщили о том, что лечение силденафилом улучшило у них эрекцию. 87% больных завершили одногодичный курс лечения. Средние значения для вопросов относительно частоты эрекций при сексуальной стимуляции, устойчивости эрекций (сходное со способностью больного достигать эрекции) и длительности эрекций (сходное со способностью больного поддерживать эрекцию) продемонстрировали улучшение по сравнению с исходными средними значениями. В конце 16-недельной открытой фазы оказалось, что для 87% больных предпочтительными дозами силденафила были дозы 50 или 100 мг. Не было отмечено привыкания к препарату. Частота отказов от лечения из-за отсутствия эффективности составила в этом исследовании 3,6%.

 ВЛИЯНИЕ СИЛДЕНАФИЛА НА 
ФАРМАКОКИНЕТИКУ СОПУТСТВУЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Метаболизм силденафила с образованием активного метаболита UK-103,320 в микросомах печени человека опосредован двумя изоферментами цитохрома Р450 - CYP2C9 (высокое сродство, низкая емкость) и CYP3A4 (низкое сродство, высокая емкость). В доклинических исследованиях показано, что силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих лекарственные вещества у человека, поэтому, по мнению исследователей, мало вероятно, что силденафил будет взаимодействовать с другими препаратами за счет влияния на цитохром Р450 [32,104].

Ингибиторы CYP2C9. Среди 2722 больных группы силденафила 10,7% (291/2722) получали ингибиторы данного изофермента (варфарин, толбутамид и фенитоин), в группе плацебо - 12% (186/2722). Изучение возможного взаимодействия силденафила с указанными лекарственными средствами показало, что силденафил не оказывает клинически значимого влияния на ФК толбутамида (сахароснижающий препарат - производное сульфонилмочевины) и не вызывает значительного увеличения протромбинового времени или времени кровотечения при одновременном применении с варфарином (непрямой антикоагулянт) [15,32, 104].

Ингибиторы CYP3A4, такие, как циметидин, кетоконазол и эритромицин могут в принципе снизить клиренс силденафила и, следовательно, увеличить его биодоступность и длительность периода полувыведения. Среди 2722 больных группы силденафила 16,7% (454/2722) получали ингибиторы CYP3A4; в группе плацебо - 14,0% (217/1552) [104].

Циметидин и эритромицин, а также более сильный ингибитор данного фермента - кетоконазол, в значительной мере ингиб1Ч)уют элиминацию силденафила и ПК-103,320, опосредованную Р450.

Среди наиболее распространенных НЯ частота диспепсии у больных, получавших силденафил и ингибиторы CYP3A4, была выше (16,1%), чем у больных, получавших плацебо и ингибиторы CYP3A4 (3,2%). Частота диспепсии у больных группы силденафила, не получавших ингибиторы, была выше (8,25%), чем у больных группы плацебо, которым такие препараты не назначали (1,7%). Одновременный прием ингибиторов CYP3A4 не оказывал влияния на частоту нарушения зрения, головной боли, ринита и вазодилатации (приливов).

Приведенные данные свидетельствуют о достаточно хорошей переносимости силденафила у больных, одновременно получавших ингибиторы изоферментов Р450. Поскольку силденафил рекомендуется использовать по мере необходимости (не более, одного раза в сутки), клиническое значение возможного взаимодействия с ингибиторами данного фермента, по мнению исследователей, вероятно, будет минимальным [8,9,15,104].

Взаимодействие силденафила с аспирином. Аспирин и силдена4)ил обладают антиагрегантной активностью, поэтому представляется целесообразным рассмотрение результатов исследований по оценке изучения влияния силденафила на увеличение времени кровотечения, вызванное аспирином. Среднее время кровотечения у пациентов, получавших аспирин (100 мг) в сочетании с силденафилом в дозе 100 мг, достоверно не отличалось от такового у пациентов, получавших аспирин с плацебо [54,96,104].

Взаимодействие силденафила и алкоголя. При изучении гемодинамических аффектов одновременного применения силденафила и алкоголя, в двойном <"слепом>>, плацебо контролируемом исследовании пациенты получали силденафил однократно внутрь в дозе 50 мг или алкоголь в дозе 0,5 г/кг или силденафил в сочетании с алкоголем. Использованная доза алкоголя была достаточной для создания уровней его в плазме, которые считаются предельными для управления автомобилем в Великобритании (80 мг/дл), и оказывает выраженное гипотензивное действие [62]. Сочетанное применение силденафила и алкоголя в указанных дозах не привело к каким-либо статистически или клинически значимым изменениям фармакокинетики силденафила, ПК-103,320 или алкоголя [104].

Отказ от лечения

В ходе 26-недельного многофакторного исследования по изучению прекращения лечения случаев привыкания к силденафилу отмечено не было. Частота случаев прекращения приема препарата из-за отсутствия эффективности (1%; 8/703) была ниже, чем в группах, принимавших плацебо (5%; 17/343), и уменьшалась с увеличением дозировок препарата (3, 1 и 0% при 25, 50 и 100 мг силденафила соответственно). Процент прекращения лечения из-за отсутствия эффективности в исследованиях с возможным изменением дозировок был сопоставим с вышеуказанными результатами исследований с фиксированными дозами (отказ - группа силденафила - 14 пациентов (4%; 322) и группа плацебо - 57 пациентов (18%; 322) [104].

Безопасность силденафила

Сведения о безопасности, полученные в исследованиях с титрованием дозы и приемом препарата по мере необходимости, имеют наибольшее значение, так как они ближе всего отражают схему применения препарата в клинической практике. Исследования с фиксированными дозами и приемом препарата по мере необходимости позволяют сравнить безопасность о1лдена4)ила в различных дозах, в то время как открытые исследования дают возможность судить о безопасности длительного лечения.

Анализ безопасности препарата проведен у 4213 больных с нарушением!! эрекции, включая 3003 больных, получавших силденафил, и 1832 больных, получавших плацебо. 622 больных получали как силденафил, так и плацебо. Дополнительно 769 больных, получавших плацебо, начали прием силденафила в открытых фазах при продолжении исследований. Таким образом, силденафил в клинических исследованиях 11/111 фазы получали 3772 больных (из них 2600 больных принимали препарат по мере необходимости). У 559 больных длительность терапии составляла, по крайней мере, 1 год. Максимальная длительность лечения силде-нафилом достигала 586 дней [14,104].

Общая частота НЯ (любой природы) была сходной у больных различных возрастных групп (60,3%, 18-44 года, 65,4%, 45-64 года и 66,6% S65 лет). Различий общей частоты НЯ, связанных с лечением, в зависимости от возраста в группах силденафила (37,1%, 18-44 года; 38,5%, 45-64 года и 33,3%, 2:65 лет) или плацебо (10,9%, 18-44 года; 9,0%, 45-64 года и 10,1% S65 лет) не. выявили. Частота наиболее распространенных (>5%) НЯ (головная боль, вазодилатация (приливы и ринит), нарушение зрения и диспепсия) была сходной в различных возрастных группах. Частота головной боли (0,9-2,9%), боли в спине. 0,7-4,5%), аллергических реакций (0,2-1,2%), тошноты (1,2-3,3%), диареи (1,4-2,9%), артралгий (0,7-4,3%), случайных переломов костей (0,2-1,0%), головокружения (2,1-4,0%) и тревоги (0,2-1,25) имела тенденцию к некоторому увеличению с возрастом. В группе плацебо общая частота НЯ была выше у больных в возрасте >45 лет (43,6%, 45-64 года и 48,9%, >65 лет), чем у пациентов более молодого возраста (34,2%, <45 лет). Частота НЯ, связанных с более выраженными изменениями артериального давления, такими, как частота обмороков (0,1%, 2/2340), гипотонии  (0,3%, 9/2340) и ортостатической гипотонии (0,1%; 2/2340) в группе силдена4)ила была низкой. Частота этих НЯ в группах силденафила и плацебо (0,3%, обмороки; 0,1%, гипотония и 0,1%, ортостатическая гипотония) была сопоставимой. Из-за гипотонии из исследования выбыл только один больной, получавший силденафил (0,04%; 1/2340). Хотя частота головокружения в группе силдена4"ила (3,25%) была выше, чем в группе плацебо (1,4%), однако из плацебо контролируемых исследований из-за головокружения выбыл только один больной.

Частота диспепсии, связанной с лечением, составила 6,7 и 0,9% в группах силденафила и плацебо соответственно. Наличие в анамнезе заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта не оказывало существенного влияния на частоту наиболее распространенных НЯ со стороны системы пищеварения. Сделан вывод, что диспепсия была дозозависимой, обычно легко или умеренно выраженной, а симптомы ее соответствовали эзофагальному рефлюксу. Результаты доклинических исследований позволяют предположить, что диспепсию можно объяснить расслаблением нижнего сфинктера пищевода, вызванным силденафилом.

Частота нарушения зрения, связанного с лечением составляла 3,8 и 0,2% для силденафила и плацебо соответственно. Она увеличивалась с возрастом и в исследованиях с фиксированными дозами у больных, получавших силдена4)ил в дозе 200 мг, была почти в 4 раза выше, чем у больных, получавших препарат в дозе 100 мг. Больные чаще всего описывали нарушения зрения как появление цветного оттенка, повышение чувствительности к свету или затуманивание зрения (при повышении дозы до 200 мг препрарат вызывал у отдельных больных фотофобию и боль в глазах). При элек-троретинографии было подтверждено, что влияние силденафила на зрительную функцию обусловлено его действием на сетчатку (механизм воздействия связан, по-видимому, с ингибированием силденафилом ФДЭ6). Результаты клинико-фармакологи-ческих исследований с использованием объективных методов показали, что единственным выраженным эффектом силденафила в дозах до 200мг на зрительную функцию является преходящее ухудшение различения цвета (эффект сохраняется иногда до 4 ч) и на остальные параметры зрения не влияет. Сведений о том, что постоянная терапия силдена4)илом приводит к стойким изменениям зрения нет.

Частота миалгии, связанной с лечением, составила (1,9% в группе силдена4пс1а и 0,4% в группе плацебо. Фармакологического объяснения по этому эф41екту силдена4"ила пока нет. Имелись некоторые признаки зависимости частоты миалгии от дозы, однако при приеме силденафила даже в дозе. 200 мг она оставалась низкой (2,1%).

Кроме того, в группе плацебо выявили тенденцию к увеличению с возрастом частоты ринита (0,9-2,6%) и инфекций дыхательных путей (2,4-55%).

Частота прекращения лечения из-за наиболее распространенных НЯ была сопоставимой у больных различных возрастных категорий, получавших силденафил и плацебо. Различий частоты НЯ, связанных с лечением, и частоты отмены силденафила из-за НЯ между больными разных возрастных групп не выявили.

Общая частота НЯ (любой природы) у больных, получавших силденафил по мере необходимости (67,3%), была выше, чем у больных, получавших плацебо (45%), как и частота наиболее распространенных явлений - головная боль, диспепсии, вазодилатации (приливы к лицу), ринита и нарушения зрения. Общая частота НЯ, связанных с лечением, в группе силденафила (37,5%) также была выше, чем в группе плацебо (9,1%). Развитие вышеуказанных НЯ можно объяснить спектром фармакологической активности силденафила.

Общая частота исключения из-за НЯ (любой природы) была низкой и сопоставимой у больных, получавших силденафил по мере необходимости (2,3%) и плацебо (2,4%). Общая частота исключения из-за НЯ (связанных с лечением) составила в среднем в различных исследованиях 1,2% в группе силденафила и 0,9% а группе плацебо и была сходной в различных возрастных группах силденафила (1,4%, 18-44 года; 1,3%, 45-64 года и 1,9% S65 лет) и плацебо (1,8%, 18-44 года; 0,8%, 45-64 года и 1,0%, ^65 лет). Частота исключения из-за НЯ, связанных с лечением, повышалась при увеличении дозы от 50 мг (0,2%) до 200мг (4,2%). Зависимости частоты исключения больных, получавших силденафил в разных дозах, от возраста не выявили.

Среди больных, участвующих в исследовании с титрованием дозы, общая частота НЯ (59,8%, 439/739) была выше, чем у больных группы плацебо (40,6%, 294/725). Частота наиболее распространенных (S5%) НЯ (любой природы) в группе, силденафила в этих исследованиях была следующей: головная боль (15,4%), вазодилатация (10,5%), диспепсия (6,5%) и инфекции o дыхательных путей (4,2%). Общая частота НЯ, связанных с лечением, в группе силденафила (29,6%, 217/734) была выше, чем у больных, получавших плацебо (8,8%, 64/725).Общая частота исключения из-за НЯ, связанных с лечением, составила  1,2% (9/734) у больных, получавших силденафил и 0,8% (6/725) у больных, получавших плацебо.

При изучении дозозависимого (2 5-100мг) влияния силдена4)ила в этих исследованиях на общую частоту НЯ, связанных с лечением, показало различия: группа силденафила - 66,9% и группа плацебо - 45,5%. Частота головной боли, вазодилатации, диспепсии и нарушений зрения увеличивалась с дозой в возрастных группах 45-64 и S 65 лет. Частота ринита и респираторных инфекций увеличивалась с дозой в возрастной группе 45-64 года. При дозе 50 мг частота инфекций дыхательных путей в возрастной группе. 65 лет была выше, чем у более молодых пациентов. В группах больных, получавших силдена4)ил в дозах 50-200 мг, частота ринита уменьшалась с возрастом.

Частота клинически значимых отклонений лабораторных показателей бьиа сходной у больных, получавших силденафил и плацебо (17,3% против 14,9%). Признаков влияния силденафила на функции печени, почек и систему кроветворения не выявлено.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ)

Анализ СНЯ целесообразно, на наш взгляд, провести по мере их опубликования. До 03.02.97г. было зарегистрировано 284 СНЯ, в том числе 233 в группе, силденафила и 51 - плацебо. К этому моменту длительность применения силденафила, примерно, в 5 раз превышала таковую плацебо (1719,3 человеко-лет и 366,3 человеко-лет соответственно). Наиболее распространенными СНЯ были медицинские (хирургические) оздоровительные вмешательства (63 явления: 55 силденафил, 8 плацебо), инфаркт миокарда (28 случаев: 23 силденафил, 5 плацебо) и различные злокачественные опухоли (16 случаев: 13 сялденафил и 3 плацебо). По оценке исследователей, ни одно СНЯ не было связано с силденафилом. Между 04.02.97г. и 02.06.97г. в базу данных были включены дополнительно 89 СНЯ. Ни одно из вновь зарегистрированных СНЯ не было связано, по мнению исследователей, с лечением силденафнлом. До периода 02.06.97 г. во время проведения исследований умерло 17 больных. Все случаи смерти были расценены исследователями как результат сопутствующих заболеваний или других заболеваний; ни в одном случае смерть не связывали с исследуемым препаратом.

По данным FDA , от начала маркетинговых испытаний (март 1998 г.) по июль 1998 г. на более 3,6 млн. выписанных рецептов на силденафил зарегистрировано 123 смертельных случая. Из этого числа были исключены 54 случая, не поддающиеся проверке. У остальных 69 пациентов установлен факт приема силденафила перед смертью (у 21 пациента из этого количества причины смерти не известны). У остальных пациентов причинами смерти явились: 

• у 2 пациентов - мозговой инсульт; 
• у 46 - сердечно-сосудистые явления, из них: 
  • 21 -острый инфаркт миокарда; 
  • 25 - острая сердечная недостаточность (17 - остановка сердца; 
  • 4 - сердечная аритмия; 
  • 3 - спазм коронарных артерий; 
  • 1 -резкая артериальная гипотензия). 

Средний возраст пациентов составлял 64 года. В 31 извещении сообщается о дозировках силденафила: 26 пациентов приняли 50 мг, 3 - 100мг; 2 больным были назначены дозы 50-100 мг. Сообщается, что 12 пациентов самостоятельно принимали другие лекарства (вероятно, - нитраты), что противопоказано при приеме силденафила. Проанализировано время от приема силденафила до смерти: 25 (36%) из 69 пациентов умерло в течение 4-5 ч после приема препарата (включая 18 больных умерших в течение или немедленно после полового контакта); 3 -умерло в тот же день, но несколько позже; 7 - на следующий день; 4 - 2 днями позже; 2 - умерло через 3 дня (для 28 пациентов (41%) - это время неизвестно). Отмечено, что 51 пациент (74%) из 69 умерших имели 1 и более факторов риска для возникновения (обострения) сердечно-сосудистой патологии (артериальная гипертензия, гиперхоле-стеринемия, курение, сахарный диабет, тучность и т.п.). У 3 умерших мужчин без факторов риска в анамнезе во время вскрытия была обнаружена выраженная артериокоронарная недостаточность [32,104].

Поскольку каждый смертельный случай, возможно, связанный с приемом Виагры, широко обсуждается не только в медицинских кругах, но и к средствах массовой информации, представляется, на наш взгляд, интересным проанализировать представленные фирмой статистические данные, касающиеся данного вопроса [90].

За период с конца апреля по 20 ноября 1998 г. известно о 130 случаев смерти в США, возможно, связанных с приемом Виагры. Из этого количества 75% мужчин были в возрасте от 50 до 80 лет (средний возраст 64 года; диапазон от 29 до 87 лет). По данным Американской Ассоциации кардиологов, у американцев отмечается от 185 до 275 случаев смерти по причине нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы на миллион мужчин в месяц, т.е. по их оценке следовало бы ожидать около 4 тыс. смертей у мужчин по причинам со стороны сердечно-сосудистой системы при таком количестве пациентов (3 миллиона мужчин, принимавших силденафил) в течение 7 месяцев наблюдения (апрель-ноябрь). Ожидаемое количество смертных случаев в популяции на 3 млн. мужчин составляет около 50 тысяч человек [15,104]. Из 130 зарегистрированных смертей граждан США - у 71 мужчины причиной смерти явились нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: у 47 - верифицирован инфаркт миокарда; у 27 - остановка сердца; у 6 - сердечные аритмии и у 3 мужчин причиной смерти отмечена коронарная недостаточность. У 90 мужчин имелись факторы. риска, связанные с сердечно-сосудистой системой и мозговым кровообращением (артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, курение, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и ожирение). У двух мужчин (60 и 70 лет), умерших после приема Виагры, не выявлены факторы риска и не отмечена сексуальная активность. У 62 пациентов установлена дозировка Виагры: 3 пациента принимали силденафил в дозе 25; 46 - 100'; 2 - 50-100 мг; двое принимали в дозе более. 100 мг. 16 мужчин принимали или им был назначен нитроглицерин или нитраты; трое имели нитроглицерин, но нет сведений о его приеме [15]. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании данных по изучению безопасности и переносимости силденафила в клинике можно сделать следующие выводы:

• Силденафил в сравнении с плацебо статистически значимо улучшал способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для полового акта.
• Силденафил эффективен в лечении нарушений эрекции различной этиологии (органической, психогенной, смешанной), включая пациентов пожилого возраста с ЭД.
• Силденафил эффективен в лечении нарушений эрекции в широком возрастном диапазоне (от 19 до 87 лет), а также независимо от исходной тяжести заболевания.
• Силденафил также эффективен в лечение больных с эректильной дисфункцией и различными сопутствующими заболеваниями, включая артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет, оперативные вмешательства на предстательной железе и депрессию.
• Переносимость силденафила не менялась при одновременном применении сахаро-снижающих препаратов для приема внутрь, антигипертеизивных и антиаигинальных средств (больных, получавших постоянную терапию нитратами, из исследований исключали).
• Абсолютным противопоказанием для приема силденафила является постоянная терапия нитратами.
• Эффективность силденафила возрастает при увеличении дозы до 100 мг. В дозе 200 мг препарат не более эффективен, чем в дозе 100 мг.
• Эффект силденафила на эректильную функцию, оргазм, удовлетворение от полового акта и общее удовлетворение был статистически достоверным; нормализованные средние индексы МИЭФ в группе силденафила, примерно, в 1,7-2 раза превышали таковые в группе плацебо. При лечении силденафилом процент успешных половых актов было выше, чем в группе плацебо. Терапия силденафилом увеличивает удовлетворение партнерши от полового акта.
• Силденафил во всех изученных дозах не вызывал повышения индексов сексуального желания до уровней, превышающих таковые у мужчин без нарушений эрекций в данном возрасте, что указывает на отсутствие его влияния на либидо. Силденафил, при приеме по мере необходимости, обладает хорошей переносимостью.
• Нежелательные явления были зарегистрированы у 37,5% больных, получавших силденафил и 9.1% больных группы плацебо. Наиболее распространенные нежелательные явления были связаны с фармакологической активностью препарата и включали в себя явления вазодилатации (головная боль, приливы, головокружение и ринит), диспепсию и нарушения зрения. Нежелательные явления со стороны органа зрения были легко выраженными и обратимыми, стойких изменений не выявлено. Частота этих нежелательных явлений повышается при увеличении дозы. Возраст практически не оказывал влияния на частоту и характер нежелательных явлений.
• Прием силденафила несколько раз в день, особенно в высоких дозах, сопровождается миалгиями, хотя они являются обратимыми; частота этого НЯ при приеме препарата по мере необходимости была сходной у больных, получавших Силденафил и плацебо;
• Частота клинически значимых нарушений лабораторных показателей была сходной в обеих группах, признаки влияния силденафила на функции печени, почек и системы кроветворения не выявлены;
• Для диагностики нарушений эрекции, определения возможных ее причин и выбора адекватных методов лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное клиническое обследование.
• Лекарственные препараты (в том числе, и Силденафил), предназначенные для лечения ЭД, необходимо использовать с осторожностью у больных с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и людей, страдающих заболеваниями, которые предрасполагают к развитию приапизма (такими, как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия). К настоящему моменту зарегистрированы случаи приапизма (15,95).
• Безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими средствами, предназначенными для лечения ЭД, не изучались. В связи с этим. применение подобных комбинаций не рекомендуется.
• Среди пациентов может обнаружиться небольшое количество мужчин с наследственным пигментным ретинитом, у которых имеются наследственные количественные и качественные нарушения ФДЭ5 в сетчатке глаза. Информация о безопасности приема силденафила такими больными отсутствует. Поэтому таким пациентам следует принимать данный препарат с осторожностью [15,104].

В заключение следует подчеркнуть, что результаты представленных исследований свидетельствуют: в клинической практике лечения эректильной дисфункции появился первый научно обоснованный эффективный препарат для приема внутрь.  

См. также другие статьи по урологии

Неспециалистам:  [Потенция :-((]  [о Виагре*]  [Консультация]  [Интернет-ресурсы]  [Анкета самоконтроля]  [Анекдоты]  [Специалисты]

Врачам, Фармакологам, Дилерам:  [Эректильная Дисфункция]  [ВИАГРА*]  [Компания Пфайзер*]  [Препараты фирмы Пфайзер*]  [Интернет-ресурсы]  [Выставки, конференции]  [Специалисты]

Препараты компании Пфайзер:   [АККУПРО] [БЕН-ГЕЙ] [БОНИН] [ВИАГРА] [ВИБРАМИЦИН] [ВИЗИН] [ГЕКСОРАЛ] [ГЛИБЕНЕЗ-РЕТАРД] [ДЕСИТИН] [ДИЛЬЦЕМ] [ДИФКЛЮКАН] [ЗОЛОФТ] [КАРДУРА] [ЛИПРИМАР] [НОРВАСК] [ОЛИНТ] [САБ СИМПЛЕКС] [ТИЗИН] [ФАЗИЖИН] [ЦЕФОБИД]
   

По всем вопросам обращайтесь к Анастасии Ивановой