|
3. Формы выпуска. Капсулы, сироп, порошок для приготовления оральной суспензии, раствор для внутривенного введения.
4. Клиническая часть
4.1. Показания к применению
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
1. Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи). Лечение может проводиться у больных с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита. Флуконазол можно использовать для поддерживающей терапии с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом.
2. Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции. К ним относят инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей. Лечение может проводиться у больных злокачественными опухолями, больных отделений интенсивной терапии. больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза.
3. Кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов). Лечение может проводиться у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией. Профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.
4. Генитальный кандидоз. Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий. Профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год). Кандидозный баланит.
5. Профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями, которые предрасположены к их развитию в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.
6. Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции.
7. Глубокие эндемические микозы, включая
кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз,
споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.
4.2. Дозировка и метод применения
 Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.
Взрослые
1. При криптококковом менингите и
криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите его обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менинигита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе
100 мг/сут необходимо продолжать в течение
всей жизни.
2. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
3. При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 50-100 мг один раз в сутки на 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным подавлением иммунной функции, лечение можно продолжить в течение более длительного времени. При атрофическом оральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно назначают в дозе 50 мг один раз в сутки на 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, см. ниже), например, эзофагите, неинвазивных бронхо-легочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИДом после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг один раз в неделю.
4. При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг.
Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг один раз месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.
При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.
5. Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении: после повышения числа нейтрофилов более 1000 в
куб.мм лечение продолжают еще в течение 7 суток.
6. При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).
При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель;
некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг. Альтернативной схемой лечение является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.
При tinea unguium (онихомикозе) рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продопжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес. и 6-12 мес. соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
7. При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес. при кокцидиомикозе, 2-17 мес. при паракокцидиомикозе, 1-16 мес. при споротрихозе и 3-17 мес. при гистоплазмозе.
Дети
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут. в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозировку у взрослых).
Для детей с нарушенной функцией почек, ежедневная доза должна быть уменьшена в соответствии с теми же рекомендациями, что и у взрослых, в зависимости от степени выраженности почечной недостаточности.
Дети в возрасте менее 4 недель.
У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 2-4 недели ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат используют в обычной дозе. Больным почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозировку изменяют, как описано ниже.
Применение у больных почечной недостаточностью
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. У больных с нарушенной функцией почек при повторном приеме препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. После введения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показания) определяют по следующей таблице:
| |
Клиренс креатинина
(мл/мин) |
Процент рекомендуемой дозы |
| |
>50 |
100% |
| |
11-50 |
50% |
| |
Больные, постоянно находящиеся на диализе |
Одна доза после каждого диализа |
Применение
Флуконазол можно вводить внутрь или внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменение суточной дозы не требуется. Флуконазол для внутривенного введения содержится в 0,9% растворе натрия хлорида: в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммопь
Na+ и Сl-
Так как флуконазол выпускается в виде разведенного физиологического раствора, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
4.3. Противопоказания
Флуконазол не следует применять при повышенной чувствительности к препарату или азольным веществам, близким к нему по химической структуре. Одновременное применение терфенадина противопоказано больным, получающим терапию флуконазолом в дозе 400 мг/сут или более с учетом результов исследования их взаимодействия при повторном приеме. (См. Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).
4.4. Особые предостережения и
особые меры предосторожности
В очень редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае
гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный
некролизис. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.
Одновременное лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут и терфенадином следует проводить под тщательным контролем. (См.
Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).
При одновременном применении
флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (tor-sase de pointes). Если флуконазол назначают одновременно с цизапридом, то больных необходимо тщательно наблюдать. (См.
Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).
Известны редкие случаи анафилактических реакций (как и при применении других азолов).
4.5. Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия
Антикоагулянты: Флуконазол повышал протромбиновое время у здоровых мужчин-добровольцев, получавших варфарин. Хотя выраженность этих изменений была невелика (12%), тем не менее необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, получающих флуконазол и кумариновые антикоагулянты.
Сульфонилмочевинные препараты: Флуконаэол, при одновременном приеме, удлинял период полувыведения оральных сульфонилмочевинных препаратов (хлорпропами-да, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Флуконазол и оральные сульфонилмочевин-ные препараты можно совместно назначать больным сахарным диабетом, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии. Гидрохлортиазид: При исследовании кинетики взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, многократное применение гидрохлортиазида приводило к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, хотя врач должен о нем помнить.
Фенитоин: Одновременное применение ДИФЛЮКАНа и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени. Если требуется сочетанное применение двух препаратов, необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.
Оральные контрацептивы: Изучение фармакокинетики комбинированного перорального противозачаточного препарата в сочетании с многократным приемом флуконазола было проведено в 2-х исследованиях. В одном исследовании при приеме 50 мг флуконазола не было отмечено существенного влияния его на уровень гормонов, тогда как в другом исследовании при ежедневном приеме 200 мг наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного препарата.
Рифампицин: Одновременное применение флуконазола и рифампицина привело к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, получающих сочетание рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
ЦИКЛОСПОРИН: По данным кинетического исследования у реципиентов пересаженной почки, флуконазол в дозе 200 мг/сут медленно повышал концентрацию циклоспорина. Однако в другом исследовании при многократном приеме флуконазола по 100 мг/сут не наблюдалось изменения уровня циклоспорина у реципиентов костного мозга. При лечении флуконазолом рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.
Теофиллин: В плацебо контролируемом исследовании, прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы на 18%. При лечении флуконаэолом больных, получающих теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, необходимо наблюдать
за симптомами передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом. Терфенадин: Учитывая возникновение серьезных аритмий, связанных с удлинением интервала ОТс, у больных, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфеиадином, были проведены исследования взаимодействия. В одном исследовании флуконазол в дозе 200 мг/сут не вызывал удлинения интервала ОТс. В другом исследовании при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг/сут было показано, что препарат в дозе 400 мг/сут и более значительно повышает концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (См.
Противопоказания). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем.
Цизаприд: При одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).
Рифабутин; Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшегося повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.
Такролимус: Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и такролимуса, сопровождавшегося повышением сывороточных уровнем последнего. При одновременном применении флуконазола и такролимуса описаны случаи нефротоксичности. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих такролимус и флуконазол.
ЗИДОВУДИН: Два кинетических исследования показали повышение уровней зидовудина, которое, скорее всего, было вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит. В одном исследовании уровни зидовудина определяли у больных СПИДом и ARC (AIDS related complex, со СПИДом связанный комплекс) до и после терапии флуконазолом по 200 мг/сут в течение 15 дней. Отмечено значительное увеличение AUC зидовудина (20%). Во втором рандомизированном двухэтапном перекрестном исследовании уровни зидовудина определяли у ВИЧ-инфицированных пациентов. Два раза с интервалом в 21 день больные получали зидовудин по 200 мг каждые 8 часов в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него в течение 7 дней. AUC зидовудина значительно повысилась (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, получавших такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Применение флуконазола у больных, одновременно получающих цизаприд, астемизол, рифабутин, такролимус или другие препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При отсутствии достоверной информации необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола. Больных следует тщательно наблюдать. (См. Особые предостережения и особые меры предосторожности).
Исследования взаимодействия оральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Врачи должны учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.
4.6. Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности.
Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных детей женщин, которые в течение 3 и более месяцев получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиомикоза. Связь между этими нарушениями и приемом флуконазола не установлена. У животных он вызывал нежелательные изменения у плода только в высоких дозах, являющихся токсичными для матери. Эти изменения нельзя считать адекватными изменениям, происходящим при приеме флуконазола в терапевтических дозах. Следует избегать применения флуконазола у беременных за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.
Применение во время кормления грудью
Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в тех же концентрациях, что и в крови, поэтому его назначение женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется.
4.7. Влияние на способность управления автомобилем и пользования техникой
Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с препаратом мало
вероятно.
4.8. Нежелательные реакции
Переносимость флуконазола обычно очень хорошая. Наиболее часто встречаются побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Они включают в себя тошноту, боли в животе, поносы и метеоризм. Вторым по частоте побочным эффектом после желудочно-кишечных нарушений является сыпь. При применении флуконазола наблюдалась головная боль. У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями типа СПИДа или рака, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. Особые предостережения и особые меры предосторожности), однако клиническое значение этих изменении и их связь с лечением не установлены. Встречались эксфолиативные кожные заболевания (см
Особые предостережения и особые меры предосторожности), судороги, лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения и алопеция, однако в этих случаях причинно-следственная связь не установлена.
При появлении у больных, получающих лечение по поводу поверхностных грибковых инфекций, сыпи, которая может быть связана с приемом флуконазола, дальнейшее лечение флуконазолом следует отменить. Если сыпь появляется у больных инвазивным/генералиэованным микозом, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол в случае развития буллезных изменений или многоформной эритемы.
Известны редкие случаи анафилактических реакций, как и при приеме других азолов.
4.9. Передозировка
Описан случай передозировки флуконазола. У 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; состояние его нормализовалось а течение 48 часов.
В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).
Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.
5. Фармакологические свойства
5.1. Фармакодинамические свойства
Флуконазол, представитель нового класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
При приеме внутрь и внутривенном введении флуконазол оказался эффективным на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida sop., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Показана также активность флуконаэола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastofnyces oermatitioes, Coccidkxtes immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол оказывает высоко специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом по 50 мг/сут в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.
5.2. Фармакокинетические свойства
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь,
что позволяет легко переходить с
одного вида приема на другой. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 часов,
что дает возможность принимать
препарат один раз в сутки. Концентрация в плазме пропорциональна дозе. 90% равновесных концентраций достигаются к 4-5-му дню лечения препаратом (при приеме один раз в сутки).
Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет ускорить наступление равновесной 90% концентрации ко 2-му дню. Очевидный объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с концентрациями его в плазме. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от уровней его в плазме.
В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения она составляла 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес. после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.
Препарат выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и применять один раз в сутки или один раз в неделю при других показаниях.
В одном исследовании были сопоставлены концентрации в слюне и плазме после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в виде оральной суспензии (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) и капсулы. Максимальная концентрация флуконазола в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин после приема и в 182 раза превышала максимальную концентрацию в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 часа). Примерно через 4 часа концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC (0-96) в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенные различия скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме при использовании двух форм выпуска не выявлены.
5.3. Доклинические сведения о безопасности
Канцерогенез
У мышей и крыс, получавших флуконазол внутрь в дозе 2,5; 5 или 10 мг/кг/сут (доза примерно в 2-7 раз выше рекомендуемой для человека) в течение 24 мес., признаков канцерогенного действия не обнаружено. У самцов крыс, получавших флуконазол в дозах 5 и 10 мг/кг/сут, отмечено повышение частоты гепатоклеточных аденом.
Мутагенность
Флуконазол (с активацией метаболизма или без нее) не оказывал мутагенного действия на 4 штамма S. typhimurium и лимфому L5178Y у мышей. В цитогенетических исследованиях in vivo (клетки костного мозга мышей, получавших флуконазол внутрь) и in vitro (человеческие лимфоциты, подвергавшиеся воздействию флуконазола в концентрации 1000 мкг/мл) признаков хромосомных мутаций не выявлено.
Влияние на репродуктивную функцию
Флуконазол не влиял на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс, получавших его внутрь в дозах 5, 10 или 20 мг/кг или парентерально в дозах 5, 25 или 75 мг/кг, хотя при введении препарата внутрь в дозе 20 мг/кг отмечена незначительная задержка родов. При внутривенном введении флуконазола в дозах 5,20 и 40 мг/кг в перинатальном периоде у крыс в нескольких случаях наблюдались затрудненные и более длительные роды, когда препарат вводили в дозе 20 мг/кг (примерно в 5-15 раз выше рекомендуемой для человека дозы) и 40 мг/кг, но не 5 мг/кг. Отражением нарушения родовой деятельности были незначительное увеличение частоты мертворождения и снижение выживаемости новорожденных крыс при применении препарата в указанных выше дозах. Влияние на родовую деятельность у крыс можно объяснить видоспецифическим гипоэстроген-ным эффектом флуконазола в больших дозах. Побочные гормональные изменения не встречались у женщин, получавших флуконазол (см. Фармацевтическая часть).
6. Фармацевтическая часть.
6.1. Перечень неактивных компонентов
Капсулы. Капсулы флуконазола содержат лактозу, кукурузный крахмал, коллоидную кремния двуокись, магния стеарат и натрия лаурил сульфат.
Раствор для внутривенного введения.
Флуконазол для внутривенного введения представляет собой стерильный водный раствор, осмотичность которого уравнивают с помощью натрия хлорида.
Порошок для приготовления оральной суспензии.
Порошок флуконазола для приготовления оральной суспензии содержит сахарозу (2,88 г на дозу 50 мг в 50 мг/5 мл или 2,73 г на дозу 200 г в 200 мг/5 мл), коллоидный кремний, титана двуокись, ксантановую смолу, натрия цитрат, лимонную кислоту, натрия бензоат и естественную апельсиновую добавку.
6.2. Несовместимость
Флуконазол для внутривенного введения совместим со следующими растворами:
а) 20% раствор глюкозы
б) Раствор Рингера
в) Раствор Хартманна
г) Раствор калия хлорида в глюкозе
д) 4,2% раствор натрия бикарбоната
е) Аминофузин
ж) Изотонический физиологический раствор.
Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.
6.3. Срок годности. Капсулы, раствор для внутривенного введения : 5 лет. Порошок для приготовления оральной суспензии: 2 года для сухого порошка и 14 дней для готовой суспензии.
6.4. Условия хранения. Хранить при температуре ниже 30 С'.
6.5. Упаковка.
Капсулы. Прозрачные или непрозрачные блистерные упаковки из поливинилхлорида с основой из алюминиевой фольги или флаконы из полиэтилена высокой плотности с крышками, защищенными от детей, или алюминиевыми крышками.
Раствор для внутривенного введения.
Флаконы (50, 100 или 200 мл) из прозрачного стекла I типа с резиновой пробкой и алюминиевой крышкой сверху.
Порошок для приготовления оральной суспензии Флакон (60 мл) из полиэтилена высокой плотности с крышками, защищенными от детей, с выстилкой из полиэтилена высокой плотности или крышками из алюминиевого волокна с мягкой выстилкой с алюминием, покрытым винилом.
6.6. Инструкции по использованию.
Капсулы проглатывают целиком. Растворение порошка для приготовления оральной суспензии: Встряхните флакон, чтобы разрыхлить порошок. Добавьте 24 мл воды. Хорошо встряхните. Встряхивайте непосредственно перед использованием.
Перед применением препарата проверьте дату истечения срока годности, указанную на коробке.
Адрес фирмы: Московское Представительство Пфай-зер Интернэшнл Инк., 109004 Москва, Таганская улица, 21.
Хранить в недоступном для детей месте.
04-02-1998 04-12-1997. RUS/DIF/1-02 IPD 180. *Торговая марка -Пфайзер Инк." Нью-Йорк, США Московское представительство Пфайзер Интернэшнл Инк. 1109004, Таганская ул., дом 21;
Телефон: (495) 258-5535. Факс: (495) 258-5538
См. также - Урология: книги,
статьи;
Кардиология: книги,
статьи;
Терапия: книги
, статьи;
Гинекология: книги,
статьи;
Хирургия: книги,
статьи;
Дерматовенерология: книги,
статьи.
|
