Roger S. Kirby Doxazosin: Safety Relative to Other Medical Therapies for Benign Prostatic Hyperplasia Eur.Urol. 1996: 29 (suppl. 1): 24-30
Роджер С. Кирби
ДОКСАЗОЗИН: БЕЗОПАСНОЕ СРЕДСТВО
ПО СРАВНЕНИЮ С ДРУГИМИ МЕТОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРОСТАТЫ
Реферат
Доксазозин, длительно действующий селективный антагонист альфа-адренорецепторов, всесторонне изученный как гипотензивное средство и в последнее время - как средство для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП). Препарат хорошо переносится молодыми и пожилыми пациентами, большинство отмеченных побочных действий классифицированы как легкой и средней степени тяжести. Наиболее обычные жалобы, как и в отношении других а-блокаторов, - головокружение, усталость, головная боль, часто проходимые. Напротив, андроген-супрессивные агенты могут приводить к импотенции, пониженному либидо, гинекомастии или нарушению эякуляции. Длительный период полувыведения доксазозина позволяет ограничиться ежедневным одноразовым приемом, что обеспечивает более высокие показатели безопасности в сравнении с альфа-блокаторами короткого периода действия, такими как празозин и альфузозин. Кроме того, доксазозин может назначаться утром или вечером. Доксазозин обладает сбалансированным действием на cti-адреноцрецепторные подтипы, что делает его эффективным средством лечения как гипертензии, так и мочевых симптомов ДГП. Препарат не оказывает влияния на артериальное давление (АД) у пациентов с нормальным АД или у пациентов с фармакологически контролируемой гипертензией.
Введение
Доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП) является болезнью, которая отрицательно влияет на жизнедеятельность. Это хроническое, часто прогрессирующее заболевание, редко угрожающее жизни. А раз так, то наиболее важное значение для пациентов с ДГП, проходящих медикаментозный курс лечения, может приобретать быстрое подтверждение эффективности лечения (в частности снижение симптома беспокойства), переносимость препаратов, дозировки (1).
Безопасность доксазозина широко отмечалась в основном как результат длительного и частого применения в качестве гипотензивного препарата. В целом степень проявления большинства описанных побочных эффектов у пациентов с гипертензией была легкой или умеренной, и уменьшалось по мере увеличения длительности приема препарата. В действительности, 98% пациентов, принимающих как доксазозин, так и плацебо в связи с гипертензией, продолжали терапевтический курс (2), Наиболее часто отмечаемые побочные эффекты - головокружение, усталость, головная боль. Эти симптомы одинаково часто встречались в группах .пациентов с гипертензией и нормальным АД (3).
К настоящему времени исследования выявили, что показатели безопасности доксазозина сходны у пациентов с гипертензией, ДГП или обоими заболеваниями. Появление побочных эффектов, очевидно, не зависит от возраста, пола, времени приема или длительности лечения.
Настоящая статья является кратким обзором сведений о безопасности доксазозина, длительно действующего, селективного антагониста альфа-адренорецепторов в сравнении с другими средствами при лечении ДГП.
Андроген-супрессивные агенты
ДГП является андроген-зависимым нарушением. Блокада андрогена или ингибиция любой стадии синтеза тестостерона приводят к уменьшению размера простаты. Это дает все основания для использования андроген-подавляющих агентов при лечении ДГП. Однако показано, что многие антиандрогены имеют нежелательные побочные эффекты. Агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) и прогестагены известны как агенты, эффективные в уменьшении размера простаты. Однако, снижение уровня циркулирующего тестостерона, вызываемое этими агентами, может привести к импотенции и снижению либидо. Ингибиторы андрогена нестероидной природы, такие как флутамид, были разработаны для снижения влияния на либидо и потенцию. Однако, при лечении флутамидом становятся проблемой гинекомастия и диарея, что особенно плохо переносимо пациентами. Вследствие нежелательных побочных действий, эти андроген-супрессивные средства в настоящее время зарезервированы для лечения рака предстательной железы.
В предстательной железе под действием фермента 5а-редуктазы тестостерон превращатся в дигидротестостерон. В настоящее время доступен только один ингибитор ба-редуктазы - финастерид. Это наиболее эффективное и хорошо переносимое средство из всех андроген-супрессивных препаратов. Однако, оно также вызывает импотенцию, нарушение эякуляции и снижение либидо, хотя и в значительно меньшей степени, чем другие антиандрогены. Данные, полученные Finasteride Study Group, показали снижение либидо у 6% и 4,7% пациентов, получавших 1 мг ч 5 мг, соответственно, в сравнении с 1,7% пациентов, получавших плацебо в тех же количествах (4). Импотенция отмечалась у 3,4% и 5,0%, а нарушение эякуляции у 4,4% пациентов, принимавших более низкую и более высокую дозу в сравнении с 1,7% пациентов, получавших плацебо в тех же дозах.
Антагонисты альфа-адренорецепторов
Использование антагонистов альфа-адренорецепторов для лечения ДГП было исследовано в ряде контрольных клинических испытаний. Они показали быстрое проявление эффекта, длительное улучшение симптомов заболевания и тока мочи. Появление побочных эффектов относительно редко по сравнению с другими средствами лечениями. Анализ публикаций, проведенный Roehrborn, об использовании селективных cti-антагонистов при лечении ДГП, показал, что в 51% случаев уменьшается проявления симптомов и улучшается максимальный поток мочи, а также уменьшается остаточный объем мочи без значительного увеличения риска недержания или импотенции (5).
Различия в фармакокинетических свойствах между селективными антагонистами альфа-адренорецепторов могут влиять на их клинические показатели, как в отношении времени действия, оказании эффекта в течение 24-часового периода и улучшения переносимости. Празозин был первым из разработанных селективных антагонистов альфа-адренорецепторов. Он имеет короткий период полувыведения около 3 час., при котором необходимо назначение препарата 2-3 раза в день (6). Обширные плацебо-контролируемые испытания показали уменьшение выраженности симптомов и повышение скорости выделения мочи после приема празозина в сравнении с плацебо: однако был отмечен большой "отсев" больных в основном благодаря головокружению и утомляемости (7). Другие неспецифические действия, такие как головная боль, сонливость и тошнота также были описаны. Короткий период полувыведения и быстрое начало действия празозина часто связывали с "эффектом первой дозы", проявляющимся в виде постуральной гипотензии и синкопе (потеря сознания) после первичного приема препарата.
Альфузозин является селективным блокатором альфа-адренорецепторов с периодом полувыведения 5 час. и требует трехразового, ежедневного приема внутрь (или двухразового приема формы с медленным высвобождением лекарственного вещества). Переносимость и показатели безопасности для апьфузозина аналогичны показателям для празозина. В обширных плацебо контролируемых испытаниях из 518 пациентов с симптомами ДГП, 27 пациентов, которым назначали альфузозин и 24 пациента после приема плацебо прервали лечение из-за побочных эффектов (8). Наиболее частыми побочными эффектами были головокружение, головная боль и постуральная гипотензия, которые чаще всего возникали в первые 2 недели приема альфузозина.
Длительно действующие антагонисты альфа-адренорецепторов, такие как доксазозин (ti/z = 22 час.) и теразозин (ti/z = 12 час.) были разработаны, чтобы избежать последствий колебания концентрации от максимальной до минимальной, характерной для короткодействующих антагонистов альфа-адренорецепторов (рис.1) (9). Теразозин является структурным аналогом празозина, но с более длительный периодом полувыведения около 12 час. Lepor и др. (10) опубликовали результаты 16 недельных испытаний теразозина с плацебо контролем на 285 пациентах с ДГП. Лишь слабые побочные эффекты были отмечены: хотя более высокая частота появления астении (7,5% и 2,9%, соответственно) и головокружений (7,5% и 2,9%, соответственно) были отмечены у пациентов после приема теразозина по сравнению с плацебо. А также значительно более высокое число пациентов испытывало постуральную гипотензию после лечения теразозином в сравнении с плацебо (5,6% и 0%, соответственно). В небольшом двойном слепом испытании с контролем плацебо сходные уровни побочных эффектов были отмечены у почти 30% (17/57) пациентов после приема теразозина (11).
Тамсулозин является недавно разработанным антагонистом альфа-адренорецепторов со средним периодом полувыведения около 10 час. Доклиническое изучение указывает на небольшую селективность этого вещества в отношении а-1А и cx-1D подтипов рецепторов, что может предположить другой спектр клинической безопасности. Однако клинических доказательств очень мало. Недавние данные предполагают, что тамзулозин в дозах 0,4 и 0,8 мг хорошо переносим пациентами. В двойных слепых испытаниях с плацебо контролем на 390 пациентах наблюдали приблизительно на 10% больше побочных эффектов при лечении тамзулозином по сравнению с плацебо, что не отличается от результатов с доксазозином в многоцентровом исследовании (12). В другом исследовании тамзулозин снижает АД приблизительно на 10 мм ртутного столба. Несмотря на то, что изменения АД статистически не отличались от плацебо, они, в основном, могли бы считаться клинически значимыми. Некоторые интерпретировали эти данные как предположение, что тамзулозин проявляет определенную степень простатной селективности. Напротив, эти данные могут просто указывать на то, что дозы тамзулозина, примененные в испытаниях были слишком низки, для того, чтобы продуцировать полную блокаду альфа-адренорецепторов, и следовательно, вызвать реальный клинический ответ. Чтобы подтвердить притензии к тамсулазину, необходимо провести сравнительные контрольные испытания тамзулозина и других доступных со-блокаторов (например, доксазозина) в отношении параметров их дозо-зависимой эффективности и безопасности.
Безопасность доксазозина
Безопасность доксазозина была широко исследована во время применения данного его в качестве одного из основных гипотензивных средств. Коммерческий препарат доступен и используется в клинических целях с 1988 г (3). Показатели безопасности доксазозина в некоторой степени отражают фармакодинамические свойства. Например, доксазозин имеет средний период полувыведения 22 часа, являющийся наибольшим из всех существующих селективных антагонистов альфа-адренорецепторов. Это позволяет назначать препарат ежедневно 1 раз в день, что позволяет избежать последствий изменения концентраций коротко-живущих сц-блокаторов от максимальной до минимальной.
Из наиболее часто отмечаемых побочных эффектов при испытаниях доксазозина с целью лечения гипертензии - головная боль, утомляемость и сонливость встречались значительно чаще, чем при применении плацебо (р<0,05). Только 2% пациентов прервали терапию доксазозином из-за побочных эффектов .при проведении клинических испытаний при лечении гипертензии - уровень, сравнимый с плацебо (рис. 2). Наиболее обычной причиной отказа от лечения были постуральная гипотензия, отек, недомогание и учащенное сердцебиение. Широкомасштабные исследования в общетерапевтической практике подтвердили ранний клинический опыт, что уровень прерывания лечения составляет 2,7-5,9% после 10-12 недель применения препарата в качестве гипотензивного средства (13-15).
Переносимость доксазозина при лечении ДГП оказалось сходной как и при лечении пациентов, страдающих гипертензией (рис, 3). Fawzy и др. (16) сравнивали доксазозин с плацебо в двойных слепых испытаниях, проведенных на 100 пациентах с нормальным артериальным давлением. Доза доксазозина повышалась до максимально переносимой: 88% пациентов получали 8 мг в день. Пациенты наблюдались в течение 16 недельного периода. Побочные эффекты, большинство из которых относили к слабым или средним степеням тяжести, проявлялись в 14% чаще у пациентов при лечении доксазозином, чем плацебо. Один пациент, получавший плацебо, и 7 активно лечившихся пациентов прервали лечение из-за побочных эффектов только благодаря гипотензии. 16-недельные испытания на 248 пациентах мужского пола (г45 лет) с ДГП и гипертензией легкой или средней степени тяжести были проведены Gillenwater и др. (17). Пациенты произвольно подбирались для приема доксазозина 4-12 мг в день или плацебо. 4% пациентов из группы плацебо и 11% получавших доксазозин прервали лечение из-за побочных действий. Наиболее частыми побочными эффектами были головокружение, головная боль и усталость. Коллапсы не наблюдались ни у одного из пациентов.
Janknegt и др. (18) опубликовали обобщенные данные пяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний по безопасности применения доксазозина для лечении ДГП. В общей сложности оценке подлежали 287 пациентов, принимавших доксазозин. и 169 пациентов, принимавших плацебо. Средний возраст пациентов составил 50-80 лет, включая как пациентов с нормальным АД, так и с гипертензией. Лечение доксазозином было начато с дозы 1 мг в день одноразово и повышалось до 2, 4, 8, 12 и 16 мг в день на протяжение 4-29 недель. Большинство пациентов получало 4 мг в день. В общем 51,2% пациентов принимавших доксазозин и 39,1%, плацебо, имели побочные эффекты, что указывает только на 12% увеличения побочных эффектов при лечении доксазозином по сравнению с плацебо. 7% пациентов, получавших доксазозин и 4%, получавших плацебо, прервали лечение. Отмеченные побочные эффекты были слабой или средней степени тяжести и не влияли на лечение. Наиболее частыми побочными эффекты при применении доксазозина и плацебо были: головокружение (15,3% против 11,8%), головная боль (9,4% против 8,3%), и усталость (7,7% против 1,2%, соответственно).
Сравнительные испытания
Прямые сравнительные данные по безопасности и эффективности селективных Ki-блокаторов при лечении ДГП ограничены. Kaplan и др. (19) опубликовали результаты открытых сравнительных исследований доксазозина и теразозина на 43 ДГП пациентах с нормальным АД.
В обеих группах показатели безопасности были одинаковыми. Всего 8 пациентов отмечали побочные эффекты, 3 - в группе доксазозина и 5 - в группе теразозина.
Действие доксазозина на пожилых и молодых мужчин
Доксазозин одинаково хорошо переносится как молодыми, так и пожилыми мужчинами. Проведен сравнительный анализ 320 ДГП пациентов с нормальным АД в возрасте s 65 лет и 315 пациентов в возрасте < 65 лет (20) Показатели переносимости были сходными в обеих возрастных группах, большинство побочных эффектов рассматривались как несерьезные (рис. 4). В целом, появление побочных эффектов при лечении доксазозином по сравнению с плацебо было только на 4% выше у пожилых пациентов и на 3% выше у молодых пациентов.
Побочными эффектами, встречавшимися у s 5% пожилых и молодых пациентов были:
головокружение (15% и 12%),
головная боль (5% и 10%) и
усталость (7% и 7%).
Гипотензия была отмечена только у 2/217 пожилых (0,9%) и 4/207 молодых пациентов (1,9%). получавших доксазозин. Небольшое клинически незначимое снижение АД отмечалось у пациентов с нормальным артериальным давлением, получавших доксазозин: отличий между пожилыми и молодыми пациентами не отмечено. Не отмечено различий в нарушении электрокардиограмм у пожилых и молодых пациентов и в группах, получавших доксазозин и плацебо. В общем, данные результаты показали, что доксазозин хорошо переносится пожилыми пациентами мужского пола.
Утренний или вечерний прием
Обычно рекомендуется примимать альфа-адреноблокаторы на ночь, тем самым снижая риск постуральной гипотензии. Однако, прием на ночь потенциально опасен для пациентов, страдающих ночной попиурией, обычным симптомом при ДГП. Последние данные по 231 пациенту с ДГП продемонстрировали, что утренний прием доксазозина одинаково хорошо переносится, как и вечерний прием (рис. 5). Эти результаты подтверждаются в открытых испытаниях на 63 мужчинах с ДГП, получавших доксазозин в одноразовой дозе как утром, так и вечером. Доксазозин был одинаково эффективным и хорошо переносимым независимо от времени приема (21).
Сочетанные ДГП и гипертензия
Испытания действия доксазозина на пациентах с гипертензией и ДГП показали, что несмотря на клинически значимое снижение АД у больных гипертензией, доксазозин имеет минимальный снижающий эффект у пациентов с нормальным АД. Kirby (22) опубликовал комбинированные результаты двух двойных слепых испытаний с применением плацебо у больных гипертензией и с нормальным давлением. Вслед за периодом неприменения каких-либо препаратов в течение 1 недели 117 пациентов начали прием доксазозина в дозе 1 мг с повышением дозы до 4 мг один раз в день; 115 пациентов начали прием плацебо. Лечение длилось 9-12 недель. Заметное и-клинически значимое снижение АД было отмечено только у пациентов с гипертензией, получавших доксазозин (снижение 19/10 мм рт. ст. систолического / диастолического давления от основного), в то время как у пациентов с нормальным АД не отмечалось или слабо проявлялось снижение давления (снижение 5/4 мм ртутного столба систолического / диастолического давления от исходного (рис. 6). Лишь слабое изменение АД отмечалось у больных гипертензией или с нормальным АД, получавших плацебо. Частота и тип побочных эффектов были сходными у пациентов с нормальным АД и гипертензией: наиболее часто указывались головокружение, головная боль и усталость. Прерывание лечения из-за побочных эффектов было нечастым в обеих группах: плацебо (2,6%) и доксазин (3,6%). Не отмечалось значительных различий в уровне прерывания лечения у пациентов, страдающих гипертензией (4,5% и 0%) или у пациентов с нормальным АД (2,2% и 3,6%), получавших доксазозин или плацебо, соответственно.
Kaplan (21) опубликовал результаты открытых испытаний доксазозина на предмет безопасности применения у мужчин, получавших другие гипотензивные препараты для регулирования АД. Всего проведено сравнение 31 пациента с нормальным АД с 32 пациентами, получавшими эффективную гипотензивную терапию: 17 принимали блокаторы кальциевых каналов, 6 ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и 9 бета-блокаторы. Пациенты получали доксазозин в увеличивающейся дозе до 4 или 8 мг один раз в день в течение 3 месяцев. Клинически значимого снижения артериального давления не отмечено ни в одной группе. Показатели переносимости были сходными в обеих группах , что согласовывалось с данными других исследований. Среди побочных эффектов отмечалось лишь головокружение и усталость. Можно предположить, что доксазозин оказывает свое действие, если периферическая резистентность сосудов патологически повышена. Эти данные помогут врачам обосновать назначение доксазозина пациентам с нормальным давлением: препарат не снизит существенно АД, ни в случае регистрации у пациента нормального АД, ни в случае применения эфективного применения других антигипертензивных средств.
Длительное лечение
Изучение доксазозина в течение длительного времени его применения для лечения ДГП показали, что те побочные эффекты, которые развиваются при кратковременном лечении сохраняются и при длительном курсе лечения. 29-недельные плацебо-контролируемые исследования доксазозина не показали различий в частоте появления побочных эффектов у пациентов, принимавших доксазозин или плацебо (23). Наблюдение за 450 пациентами, включенными из 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований проведено в течение 42 месяцев (наиболее длительное изучение на сегодняшний день) (24). Переносимость доксазозина была сходной при испытаниях в период двойного слепого опыта. Изменений частоты или типов побочных эффектов не отмечалось в течение всего времени: основными побочными эффектами назывались головокружение, усталость и. головная боль. Среди пациентов, отказавшихся от лечения, большинство прекратило лечение в первый год. Число пациентов, прервавших лечение вследствие побочных эффектов, уменьшалось со временем.
Половая функция
Важным моментом при обсуждении лечения как гипертензии, так и ДГП является действие лечения на половую функцию. Доксазозин имеет значительно меньший эффект на эрекцию, чем другие противогипертензивные средства, и на самом деле может даже иметь положительный эффект. Многоцентровое плацебо-контролируемое исследование "Лечение гипертензии легкой степени тяжести (TOMHS)" включало в себя изучение 5 различных гипотензивных препаратов у мужчин, рандомизированных в соответствии с назначаемым препаратом (25). Через 24 месяца среди 505 мужчин, участвовавших в исследовании, только 1,3% мужчин из. группы, получавшей доксазозин, имели трудности в поддержании эрекции, что было ниже, чем в группе с плацебо (3,8%), ацебутололом (4,6%), эналаприлом (6,1%), амлодипином (9,0%) и хлорталидоном (14,1%) (р = 0,02 среди активно лечащихся групп; р = 0,01 среди всех групп). Аналогично в семи двойных слепых регистрационных испытаниях доксазозина для лечения ДГП с применением плацебо контроля не наблюдали значительных различий в частоте появления импотенции при лечении доксазозином (1,1%, п=665) и плацебо (1,0%, п=300).
Вывод и заключение
Доксазозин, селективный антагонист альфа-адренорецепторов, хорошо переносится при лечении ДГП. Фармакокинетические показатели доксазозина позволяют применение подобронной ежедневной одноразовой дозы, одинаково хорошо переносимой при приеме как утром, так и вечером. Большинство отмечаемых побочных эффектов проявляются в легкой или умеренной форме; наиболее часто отмечены головокружение, усталость и головная боль. У пациентов с гипертензией в анамнезе доксазозин имеет двойное действие, контролируя как АД, так и мочевые симптомы. Дополнительного гипотензивного эффекта у фармакологически и физиологически нормотензивных пациентов не наблюдается, что благоприятно как для врача, так и для пациентов.
Исторически а-блокаторы несправедливо связывали с плохой переносимостью. Это очевидно не относится к а-блокаторам 1990-х. .Доказано неоднокрано, что доксазозин хорошо переносим большинством пациентов. Лечение доксазозином связывается с хорошей переносимостью пациентами и удобной схемой лечения, которые ввиду прогрессирующей и длительной природы гипертензии и ДГП, существенны для поддержания нормальной жизнедеятельности.
REFERENCES.
1. Guess НА at al Prostate 1990:214-246.
2. Physicians Desk Reference. 1996.
3. Fulton B.atal Drugs 1995:49:295-320.
4. Gormley GJ atal N.Engl.J.Med. 1992:327:1185-1191.
5. Roehrborn CG.Urol.Clin.North.AM.1995:22;445-453.
6. Hoffman BB at al New York.Pergamon Press.1990.
7. Kirby RS at al Br.J.Urol. 1987:60:136-142..
8. Jardin A. at al Lancet 1991:337:1457-1461.
9. Jonler M.atal.Drugs 1994:47:66-81.
10. Lepor H. atal J.Urol.1992:148:1467-1474.
11. H.Fabricius PG. at al Br.J.Urol. 1992 70 (suppi 1):10-16,
12. Abrams P.at al J.Urol.1995:153;274A.
13. Langdon CG.at alBr.J.CIin.Prac. 1994:48:293-298.
14. Holme I.at al Am.HeartJ.1991:121:260-267.
15.Langdon CG.Am.Heart J.1991:121(suppl 1)268-273.
16.FawzyA.atal J.Urol. 1995:154:105-109.
17.GillenwaterJY.atalJ.Urol 1995:154:110-115.
18.JanknegtRA. atal Eur.Urol.1993:24:319-326.
19.Kaplan SA.Eur.Urol.1995:28:223-228.
20.JardinA.atal J.Urol. 1995;153:273A.
21.Kaplan SA.atal Urology 1995:46,512-51.
22. Kirby RS.Urology 1995:46:182-186.
23. Holme JB.at al Scand J, Urol. Nephrol.1994:28;77-82.
24. Lepor H. and Multicenter Study Group.J.Urol. 1995:153:273A.
25. Grimm RH. atal.The TOMHS study.Scientific Exhibit.1991.
