О БЕЗОПАСНОСТИ
ПРИМЕНЕНИЯ ВИАГРЫ (СИЛДЕНАФИЛА
ЦИТРАТА) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ
ДИСФУНКЦИИ У МУЖЧИН С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ
ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
А.П.Дрожжин, В.П.Фисенко,
В.Г.Кукес, В.М.Булаев, Ю.Г.Аляев, А.Л.Сыркин, Д.А.Дрожжин, А.Н.Коваль,
Б.Ю.Белоусов
Московская медицинская
академия им. И.М.Сеченова, Фармакологический
государственный комитет Минздрава
России
Введение в клиническую
практику первого препарата для
приема внутрь для лечения
эректильной дисфункции (ЭД) у мужчин
- Виагры (далее силденафил)
позволило не только оценить его
эффективность, но и тщательно
проанализировать влияние
сопутствующих заболеваний на
безопасность применения этого
лекарственного средства. К
настоящему времени опыт назначения
силденафила достаточно обширен:
выписано свыше 6 млн. рецептов (приблизительно
на 50 млн. таблеток) более чем 3 млн.
мужчин, страдающим нарушениями
эрекции [8, 35].
Силденафил является
первым представителем группы
селективных цГМФ специфических
ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5)
[1, 2]. У человека ФДЭ5 обнаруживают в
кавернозной ткани полового члена,
гладких мышцах и тромбоцитах [4, 15, 33].
При изучении физиологических
механизмов эрекции было показано,
что в расслаблении кавернозного
тела основную роль играют оксид
азота (NO) и его вторичный передатчик
- цГМФ [3, 12, 35]. Во время сексуального
возбуждения в нервных окончаниях
происходит высвобождение NO, который
стимулирует активность
гуанилатциклазы в гладких мышцах
кавернозного тела, что приводит к
повышению уровня цГМФ [17, 22, 23, 25]. ФДЭ5,
в большом количестве содержащаяся в
кавернозном теле, разрушает цГМФ,
образующийся при сексуальном
возбуждении [4, 16]. Ингибиторы
метаболизма цГМФ, в том числе и
ингибитор ФДЭ5 - силденафил,
препятствуют разрушению этого
вещества и таким образом усиливают
эрекцию, т.е. повышают
физиологический ответ на
сексуальное возбуждение.
Ингибиторы ФДЭ не усиливают
образование циклических
нуклеотидов, поэтому уровень цГМФ в
тканях повышается только после
физиологической активации
гуанилатциклазы [4].
В представленном обзоре
рассматриваются данные о факторах
риска, связанных с сердечно-сосудистыми
заболеваниями, при применении
силденафила у больных с ЭД, а также
по безопасности применения
силденафила при сопутствующей
фармакотерапии.
Актуальность данной
проблемы обосновывается
фармакологическими свойствами
силденафила, а также
демографическими характеристиками
пациентов, для которых предназначен
данный препарат.
Гемодинамическая
активность силденафила
В доклинических
исследованиях показано, что
силденафил усиливает расслабляющее
действие NO, высвобождающегося в
кавернозном теле кроликов под
влиянием нитропруссида натрия,
электрической стимуляции, а также
применения метахолина. Силденафил
не оказывает прямого
расслабляющего действия на
изолированное кавернозное тело
человека, но усиливает эффекты NO.
Силденафил также способствует
дополнительному повышению давления
в кавернозном теле при
высвобождении NO у
наркотизированных собак.
Результаты этих экспериментов
свидетельствуют о том, что
силденафил обладает периферическим
действием и усиливает влияния NO на
кавернозное тело. Концентрации
свободного (несвязанного) препарата,
необходимые для расслабления
кавернозного тела, оказались
одинаковыми у человека и собак.
Результаты
доклинических исследований,
проведенных с целью изучения и
обоснования механизма действия
силденафила, позволяют сделать
заключение о том, что этот препарат
обладает сосудорасширяющими
свойствами и усиливает
индуцированную NO (или его
донаторами, например, натрия
нитропруссидом) агрегацию
тромбоцитов. Однако данный эффект
силденафила наблюдается при
введении в дозах, в 19-80 раз
превышавших те, в которых препарат
влияет на кавернозное тело у собак
[35].
В коронарных артериях
собак силденафил повышал уровень
цГМФ, но в концентрациях, в которых
он ингибирует ФДЭ5, не влиял на
содержание цАМФ. Силденафил
значительно усиливал
сосудорасширяющее действие
нитроглицерина на аорту кроликов и
ослаблял сосудосуживающий эффект
эндотелина-1 в отношении коронарных
артерий этих животных в условиях
перфузии. В отличие от ингибитора
ФДЭЗ милринона, силденафил не
оказывал инотропного действия на
изолированную трабекулярную мышцу
собак, что может быть связано с
селективностью силденафила: его
активность в отношении ФДЭ5 в 1000 раз
превосходит активность в отношении
ФДЭЗ [4, 9, 24, 35].
Таким образом,
силденафил не вызывает изменений
уровня цАМФ в коронарных артериях и
не обладает инотропной активностью,
свойственной ингибиторам ФДЭЗ.
Сосудорасширяющие
свойства силденафила были
продемонстрированы в дозах, в
которых препарат активен в
отношении гладких мышц
кавернозного тела. Силденафил
предупреждал повышение
артериального и венозного
перфузионного давления, вызванное
стимуляцией поясничного
симпатического сплетения, и не
оказывал дозозависимого действия
на артериальное давление и частоту
сердечных сокращений. У собак прием
силденафила внутрь приводил к
уменьшению общего периферического
сосудистого сопротивления и
конечного диастолического давления
в левом желудочке и вызывал
рефлекторное повышение частоты
сердечных сокращений, а также
сократимости. В экспериментах с
использованием ганглиоблокаторов и
бета-адреноблокаторов не было
выявлено прямого влияния
силденафила на сердце, что
подтверждает сделанный ранее вывод
о периферическом действии
силденафила и рефлекторном
характере изменения частоты
сердечных сокращений при его
применении [35].
У собак силденафил
иногда приводил к снижению (максимально
на 16 и 10 мм рт. ст. соответственно)
систолического и диастолического
артериального давления (АД), но этот
эффект не был дозозависимым.
Изменения ЭКГ, вызванные
силденафилом (например, укорочение
интервала QТ), были связаны с
увеличением частоты сердечных
сокращений; признаки прямого
влияния препарата на электрическую
проводимость сердца не отмечены. У
гипертензивных крыс и собак
силденафил не оказывал влияния на
частоту сердечных сокращений и
только в высоких дозах (10 мг/кг)
значительно снижал АД. В
экспериментах, проведенных на
собаках, силденафил вызывал
нарушение ортостатических
рефлексов, хотя и в значительно
меньшей степени, чем, например,
ганглиоблокатор гексаметоний.
Следует отметить, что
предварительное введение
силденафила провоцировало усиление
ортостатической гипотонии,
вызванной нитроглицерином.
Результаты
доклинических исследований
свидетельствуют о том, что
силденафил, обладая
сосудорасширяющими свойствами,
может вызывать снижение АД,
особенно выраженное при его
сочетанном применении с
органическими нитратами и
донаторами NO. Эти фармакологические
эффекты способны объяснить приливы
к лицу и головную боль, явления
артериальной гипотензии и
некоторые другие побочные явления,
наблюдаемые при применении
рассматриваемого препарата [8, 35].
Основные клинические
данные
Эффективность и
безопасность силденафила были
оценены у 4213 пациентов, включенных в
клинические исследования II/III фазы
при нарушениях эрекции, включая 3003
больных, получавших силденафил, и 1832
больных, получавших плацебо. 622
пациентов в этих исследованиях
получали и силденафил, и плацебо.
Дополнительно, 769 больных,
получавших плацебо в плацебо-контролируемых
исследованиях, продолжили лечение
силденафилом в открытых
исследованиях. Таким образом, в
клинических исследованиях II/III фазы
силденафил получали 3772 больных.
Кроме того, 600 пациентов, получавших
силденафил, и 243 пациента,
получавших плацебо, участвовали в I
фазе клинических исследований.
Таким образом, всего в I-III фазах
клинических исследований было
обследовано 4550 пациентов,
получавших силденафил, и 2091 пациент,
входящий в группу плацебо [12, 19, 35].
В плацебо-контролируемых
исследованиях анализируемая
популяция состояла главным образом
из мужчин среднего и пожилого
возраста, у которых часто
встречались различные
сопутствующие заболевания/синдромы
(средний возраст 54-55 лет; возрастной
диапазон 19-87 лет; в возрасте 65 лет и
старше 580 человек - 21,3%). В открытых
исследованиях приняли участие 2199
больных; из них 23,2% - в возрасте 65 лет
и старше. В большинстве
исследований критерием включения
больных была длительность
нарушений эрекции более 6 месяцев. У
большинства больных (87% - силденафил,
87% - плацебо) длительность ЭД
превышала 1 год, а более чем у 2/3 (66,9% -
силденафил, 67,3% - плацебо) - 2 года.
В плацебо-контролируемых
исследованиях из 2722 больных группы
силденафила (группа плацебо - 1552
пациента) органическая причина ЭД
установлена у 1411 больных (51,8%),
психогенная - у 491 пациента (18%),
смешанная - у 699 больных (25,7%). В
открытых исследованиях больные с ЭД
распределялись следующим образом:
47,2% - с органической, 23,0% - с
психогенной, 28,0% - со смешанной
этиологией нарушений эрекции.
Что касается факторов
риска, то в плацебо-контролируемых
исследованиях число больных по
крайней мере с одним фактором риска
в группе силденафила составляло 1962
(72,1%), а в группе плацебо - 1170 (75,4%).
Среди них в группе силденафила
сердечно-сосудистые заболевания
диагностированы у 13,9% больных,
артериальная гипертония - у 24,1%,
гиперлипидемия - у 14,3%, сахарный
диабет - у 15,9% пациентов, а в группе
плацебо эти заболевания были
выявлены соответственно у 13,1%, 23,0%,
12,8% и 18,2% человек. В открытых
исследованиях основными факторами
риска были сахарный диабет (18,8%),
артериальная гипертензия (27,0%),
курение (14,1%), сердечно-сосудистые
заболевания (14,6%) и гиперлипидемия
(15,2%).
63,1% больных из группы
силденафила и 62,6% пациентов из
группы плацебо при включении в
плацебо-контролируемые
исследования получали
сопутствующую терапию.
Антигипертензивную терапию в
группе силденафила получали 27,1%
больных, ингибиторы АПФ - 10,4%,
антагонисты кальция - 9,8%, диуретики -
3,9% пациентов, а в группе плацебо -
27,4%, 9,7%, 9,1% и 4,6% больных
соответственно. Кроме того, 9,1%
больных группы силденафила и 7,5%
больных группы плацебо принимали
гиполипидемические средства.
Пероральные противодиабетические
средства использовали 9,6% больных
группы силденафила и 9,5% пациентов
группы плацебо.
Таким образом, при
включении в исследования пациенты
обеих групп (силденафил и плацебо)
получали сходную сопутствующую
терапию, причем частота применения
препаратов, предрасполагающих к
развитию нарушений эрекции (антигипертензивные
средства и антидепрессанты) в этих
группах также была сходной [35].
Фармакодинамические
исследования влияния силденафила
на сердечно-сосудистую систему
Исследования на
здоровых испытуемых [35]
Молодые испытуемые. В
двух слепых, плацебо-контролируемых
исследованиях изучено действие
однократного приема силденафила
внутрь на АД и частоту сердечных
сокращений у здоровых испытуемых в
возрасте 18-37 лет. Динамика указанных
параметров оценивалась к моменту
достижения максимальной
концентрации препарата в плазме
крови (через 1 час после приема) по
сравнению с исходными данными.
Динамика АД была достаточно
вариабельной. В целом отмечалось
небольшое, клинически незначимое
снижение систолического и
диастолического АД в положение лежа
при измерении в течение 12 часов
после приема препарата.
Дозозависимых изменений АД и
частоты сердечных сокращений не
было выявлено. При приеме
силденафила в дозе 100 мг изредка
наблюдались нежелательные явления (НЯ)
в виде головокружения (у 4 из 124
пациентов).
Испытуемые среднего
возраста. В двойном слепом, плацебо-контролируемом,
перекрестном исследовании
участвовали 16 здоровых мужчин в
возрасте от 40 до 60 лет, которые
однократно получали внутрь
силденафил в дозах 50, 100 и 200 мг. При
приеме препарата отмечено
умеренное снижение АД в положении
лежа (при дозировке 100 мг среднее
снижения систолического АД - 7,8 мм рт.
ст., диастолического АД - 3,8 мм рт. ст.);
максимальный гипотензивный эффект
наблюдался при максимальной
концентрации силденафила в плазме (примерно
через 1 час. после приема). Имелась
тенденция к возвращению АД к
исходным показателям через 4 часа
после приема препарата.
Дозозависимых изменений АД и
частоты сердечных сокращений не
было выявлено.
В другом исследовании
пациентам (от 40 до 63 лет),
разделенным на две группы,
силденафил назначали однократно в
возрастающей дозе. В группе А
препарат применяли в дозах 100 мг (8
пациентов), 300 мг (4 пациента) и 400 мг (4
пациента), в группе Б - в дозах 200 мг (8
пациентов), 600 мг (4 пациента) и 800 мг (4
пациента). АД и частоту сердечных
сокращений измеряли через
определенные интервалы времени в
течение 24 часов после приема
силденафила. В данном исследовании
выраженная гипотония не
развивалась при достижении
максимальной концентрации в плазме
(Сmах), а максимальное снижение АД
наблюдали при приеме препарата в
дозе 200 мг, в то время как
минимальное среднее снижение АД
было выявлено при исследовании в
дозе 800 мг. Наблюдали два случая
выраженного головокружения при
приеме силденафила в дозах 200 и 400 мг.
Небольшой объем исследования не
позволяет сделать какие-либо
определенные выводы.
Пожилые испытуемые. При
изучении динамики АД и частоты
сердечных сокращений после
однократного приема силденафила
внутрь в дозе 50 мг у пожилых людей (65
лет и старше) наблюдалось небольшое,
но постоянное снижение АД в
положении лежа (среднее снижение
систолического АД - 13,9 мм рт. ст.,
диастолического АД - 8,0 мм рт. ст.).
Постоянных изменений частоты
сердечных сокращений не было
выявлено (отклонения в пределах 10
ударов).
Таким образом, анализ
проведенных исследований,
выполненных на здоровых испытуемых,
свидетельствует о том, что
силденафил в дозах 50, 100 и 200 мг
вызывал статистически достоверное
снижение систолического и
диастолического АД в положении лежа
(в среднем на 8 мм рт. ст. и 5 мм рт. ст.
соответственно) в сравнении с
плацебо и не оказывал существенного
влияния на частоту сердечных
сокращений. Максимальное снижение
среднего систолического и
диастолического АД происходило при
максимальной концентрации
препарата в плазме (примерно через 1
час после приема); в течение 4 часов
отмечена тенденция к возвращению АД
к исходным показателям.
Существенных ортостатических
эффектов не было выявлено.
Следовательно, силденафил вызывает
незначительное снижение АД, которое
встречается постоянно, не зависит
от дозы (в диапазоне 25-800 мг) и обычно
не сопровождается нежелательными
проявлениями артериальной
гипотензии
Влияние силденафила на
центральную гемодинамику и
периферические сосуды
При изучении влияния
силденафила (100, 150 и 200 мг) и плацебо
при однократном приеме внутрь на
сердечный выброс (по данным
трансторакальной импедансографии)
у здоровых испытуемых в положении
лежа и стоя не обнаружено
клинически значимых изменений
сердечного индекса через 1, 3, 6 или 12
часов. Внутривенное введение
силденафила (в локтевую артерию)
здоровым испытуемым приводило к
дозозависимому увеличению
объемного кровотока в предплечье (максимальное
увеличение на 50%). Венозный кровоток
при введении силденафила также
возрастал (максимально на 26%) по
сравнению с плацебо. Увеличение
этих показателей еще раз доказывает,
что силденафил оказывает
сосудорасширяющее действие как на
артерии, так и вены [25, 35].
Силденафил
первоначально изучали как
потенциальное антиангинальное
средство, и поэтому в литературе
имеются отдельные данные,
относящиеся к оценке эффективности
силденафила при стенокардии. 8
больным стабильной стенокардией
внутривенно вводили силденафил на
протяжении четырех 15-минутных
периодов, чтобы обеспечить
достижение кумулятивных доз в 5, 10, 20
и 40 мг в течение 60 минут. Содержание
препарата в плазме в конце инфузии
было эквивалентно его уровню при
приеме внутрь в дозе 200 мг.
Выявленные изменения
свидетельствуют о том, что
силденафил оказывает
сосудорасширяющее влияние. У
больных стенокардией внутривенное
введение силденафила приводило к
снижению давления в легочной
артерии и сердечного выброса на 25% и
21% соответственно. Выявленная
меньшая динамика показателей при
введении силденафила после
физической нагрузки по сравнению с
таковой в покое указывает на более
эффективное заполнение камер
сердца при физической нагрузке [8, 35]
Агрегация тромбоцитов и
время кровотечения
Доклинические
исследования показали, что
силденафил не оказывает прямого
влияния на тромбоциты (значимость
данного факта обусловлена наличием
ФДЭ5 в тромбоцитах человека), но
усиливает антиагрегантный и
дезагрегантный эффекты донора NO -
нитропруссида натрия на АДФ-индуцированную
агрегацию.
В целом, результаты
клинических исследований
свидетельствуют о том, что
применение силденафила в дозе
превышающей 15 мг обычно
сопровождается слабым усилением
антиагрегантных эффектов натрия
нитропруссида в отношении АДФ-индуцированной
агрегации ex vivo. Силденафил не
оказывал явного действия на АДФ-индуцированную
агрегацию тромбоцитов цельной
крови или АДФ-индуцированную
агрегацию плазмы, богатой
тромбоцитами, в присутствие
супероксиддисмутазы. Выявленные
эффекты не приводили к клинически
значимому изменению времени
кровотечения у здоровых испытуемых.
Полученные результаты подтверждают
необходимость NO для проявления
фармакологического действия
силденафила. Отсутствие
клинического действия на время
кровотечения было также
продемонстрировано при
одновременном применении
силденафила с аспирином [35].
Влияние силденафила на
уровень цГМФ плазмы
Известно, что цГМФ
является важным вторичным
передатчиком обмена NO и участвует в
расслаблении гладких мышц
кавернозного тела, что приводит к
эрекции полового члена. С целью
изучения механизма действия
силденафила проведены клинические
исследования, в которых оценивалось
его влияние на концентрацию цГМФ в
плазме. Показано, что однократный
прием силденафила внутрь в дозах
выше 30 мг приводит к статистически
значимому повышению уровня цГМФ в
плазме (площадь под кривой
увеличивалась в среднем на 36%).
Выявленное повышение содержания
цГМФ в плазме может отражать
внутриклеточные изменения,
обусловленные механизмом действия
силденафила, являющегося цГМФ-зависимым
ингибитором ФДЭ [12, 16, 17, 35].
Безопасность применения
силденафила у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями
В клинических
исследованиях по оценке
безопасности силденафила 4550
пациентов получали препарат и 2091 -
плацебо. При распределении больных
по числу дней приема силденафила
выявлены пики числа пациентов, у
которых длительность лечения
составила 61-90 дней (n = 958), 91-180 дней (n =
677) и 181-366 дней (n = 705). У 559 больных
длительность терапии силденафилом
составляла по крайней мере 1 год.
Максимальная длительность лечения
силденафилом достигала 586 дней(35).
Среди 2722 больных,
получавших силденафил в плацебо-контролируемых
исследованиях II/III фазы, 230 пациентов
(8,5%) были исключены из них досрочно.
У 83 из них (3,1%) причины исключения
были связаны с исследуемым
препаратом, 37 пациентов (1,4%) выбыли
из исследования из-за обусловленных
силденафилом НЯ. Этот факт не
является неожиданным, так как
обследованная популяция пациентов
состояла главным образом из мужчин
среднего и пожилого возраста, у
которых часто встречаются
различные сопутствующие
заболевания/синдромы, такие как
ишемическая болезнь сердца,
артериальная гипертония и сахарный
диабет.
В группе плацебо (1552
пациента) из исследований выбыли 215
больных (13,9%), в том числе по причинам,
связанным с приемом препарата, - 101
(6,5%), включая 11 больных (0,7%), выбывших
из-за НЯ.
Среди 2199 больных,
получавших силденафил в длительных
открытых исследованиях, раньше
времени выбыли 226 пациентов (10,3%). 39
больных (1,8%) прекратили лечение из-за
НЯ (любой природы). В целом,
результаты открытых и плацебо-контролируемых
исследований были сопоставимы, хотя
частота отмены силденафила из-за
отсутствия эффективности в
открытых исследованиях (4,5%) была
выше, чем в плацебо-контролируемых
исследованиях с титрованием дозы и
приемом препарата по мере
необходимости (1,6%). По крайней мере
одно НЯ наблюдалось у 64,9% больных (1766
из 2722), получавших силденафил в
плацебо-контролируемых
исследованиях. У 198 больных (7,3%)
имелись НЯ, оцененные как тяжелые.
Общая частота НЯ (любой природы и
связанных с лечением) в группе
силденафила (64,9% и 37,2%
соответственно) была выше, чем в
группе плацебо (42,7% и 9,6%
соответственно) [35]
Сердечно-сосудистые
нежелательные явлени
Общая частота сердечно-сосудистых
НЯ (любой природы) в плацебо-контролируемых
исследованиях составила 17,0% (464/2722) в
группе силденафила и 4,8% (75/1552) в
группе плацебо. При применении
силденафила по мере необходимости
частота сердечно-сосудистых НЯ
составила 17,9% (418/2340). Частота
исключения из-за сердечно-сосудистых
НЯ была низкой в группах
силденафила (0,9%, 25/2772) и плацебо (0,95%,
14/1552). Наиболее распространенными НЯ,
связанными с приемом силденафила,
были головная боль, вазодилятация (приливы),
диспепсия и ринит. Больные, у
которых возникало хотя бы одно НЯ,
связанное с лечением,
распределялись следующим образом:
головная боль наблюдалась у 429 (15,8%)
больных, получавших силденафил, и у
46 (3,0%) больных, получавших плацебо;
вазодилятация (приливы) - у 376 (13,8%)
больных, получавших силденафил, и у
18 (1,2%) пациентов, получавших плацебо.
Явления ринита (66 больных в группе
силденафила и 2 - в группе плацебо)
также свидетельствуют о
сосудорасширяющем действии
силденафила (в слизистой оболочке
носа определяется ФДЭ5). Частота НЯ,
потенциально связанных с
изменениями АД, была низкой. Важно
отметить, что частота обмороков (0,1%,
2/2340), гипотонии (0,4%, 9/2340) и
ортостатической гипотонии (0,1%, 2/2340)
у больных, получавших силденафил,
была низкой и сравнимой с группой
плацебо. Из-за гипотонии из
исследований выбыл только один
больной, получавший силденафил (0,04%;
1/2340).
В целом, частота
наиболее распространенных НЯ
возрастала при увеличении дозы
препарата. Особенно наглядно
частота возникновения головной
боли, вазодилятации, диспепсии и
нарушений зрения возрастала по мере
увеличения дозы в возрастных
группах 45-54 года и свыше 65 лет.
Частота жалоб на головную боль,
явления ринита, респираторные
нарушения и головокружение была
сопоставимы в группах пациентов,
получавших силденафил в дозах 25 и 50
мг, в то время как вазодилятация,
диспепсия и нарушения зрения при
применении препарата в дозе 50 мг
возникали чаще, чем при его
использовании в дозе 25 мг. Частота
головокружения была сопоставимой
при применении силденафила в дозах
от 5 до 100 мг, однако увеличивалась
при его использовании в дозе 200 мг.
Частота вазодилятации (приливов)
повышалась при увеличении дозы от 25
до 50 мг, но затем не менялась при
увеличении дозы до 100 мг.
Респираторные нарушения и
гриппоподобный синдром не зависели
от дозы. Число больных, отметивших
тяжелые НЯ, было относительно
небольшим даже при применении
силденафила в максимальной дозе (4,8%
- 25 мг, 8,0% - 50 мг, 9,3% - 100 мг и 12,6% - 200 мг).
С целью дальнейшего
изучения границ безопасности было
проведено исследование, в котором
силденафил применяли однократно в
дозах, которые до 8 раз превышали
рекомендуемые (800 мг). Четкой
зависимости между дозой и
максимальным снижением АД не было
отмечено.
Средние значения
параметров АД в положении стоя и
сидя и частоты сердечных сокращений
в плацебо-контролируемых
исследованиях II/III фазы в группах,
получавших силденафил и плацебо,
значимо не отличалась. Клинически
значимых дозозависимых изменений
параметров ЭКГ и значимых различий
между группами силденафила и
плацебо также не было обнаружено [35].
Серьезные нежелательные
явления (СНЯ)
В ходе изучения
силденафила определяли частоту
сердечно-сосудистых НЯ (любой
природы) с учетом наличия или
отсутствия в анамнезе или на момент
обследования ишемической болезни
сердца (ИБС). Частота сердечно-сосудистых
НЯ была сопоставимой в группе
силденафила при наличии и
отсутствии ИБС в анамнезе или на
момент обследования (19,2% и 16,9%
соответственно). В группе плацебо
частота сердечно-сосудистых НЯ при
наличии в анамнезе ИБС была выше,
чем при ее отсутствии.
Частота инфаркта
миокарда была низкой и сопоставимой
у больных, получавших силденафил по
мере необходимости (0,2%, 5/2340) и
плацебо (0,3%, 4/1552). Ни один из 5 случаев
инфаркта миокарда у больных группы
силденафила не связывался с
лечением. У 3 больных группы
силденафила (0,1%) имелись изменения
на ЭКГ; ни в одном случае
исследователи не связывали их с
лечением.
Была проанализирована
частота серьезных нежелательных
явлений (СНЯ) со стороны сердечно-сосудистой
системы. Чтобы принять во внимание
большую длительность применения
силденафила рассчитывали частоту
СНЯ на 100 человеко-лет лечения. Этот
показатель оказался сопоставимым
при применении силденафила в
плацебо-контролируемых
исследованиях (4,10), в открытых
исследованиях (3,52) и в группе
плацебо (5,73). Частота инфаркта
миокарда в указанных группах,
оцененная по этой методике, была
низкой и также хорошо сопоставимой -
1,66, 0,96 и 1,37 соответственно [18, 35].
Эти данные
свидетельствуют о том, что
применение силденафила не приводит
к увеличению частоты инфаркта
миокарда или других СНЯ со стороны
сердечно-сосудистой системы. Более
того, на их основании можно сделать
вывод о допустимости назначения
силденафила больным ИБС.
Анализ СНЯ
целесообразно, на наш взгляд,
провести по мере опубликования
сообщений о них. До 03.02.97 г. было
зарегистрировано 284 СНЯ, в том числе
233 в группе силденафила и 51 в группе
плацебо. К этому моменту
длительность применения
силденафила примерно в 5 раз
превышала таковую для плацебо (1719,3
человеко-лет и 366,3 человеко-лет
соответственно). Наиболее
распространенными СНЯ были
медицинские/хирургические/оздоровительные
вмешательства (63 случая: 55 -
силденафил, 8 - плацебо), инфаркт
миокарда (28 случаев: 23 - силденафил, 5
- плацебо) и различные
злокачественные опухоли (16 случаев:
13 - силденафил и 3 - плацебо). По
оценке исследователей, ни одно СНЯ
не было связано с приемом
силденафила. С 04.02.97 г. по 02.06.97 г. в
базу данных были дополнительно
включены 89 СНЯ. Ни одно из вновь
зарегистрированных СНЯ также не
было связано, по мнению
исследователей, с лечением
силденафилом. До 02.06.97 г. во время
проведения исследований умерло 17
больных. Все случаи смерти были
расценены исследователями как
результат сопутствующих или других
заболеваний; ни в одном случае
смерть не связывали с исследуемым
препаратом [30, 31, 235].
По данным FDA, от начала
маркетинговых испытаний (март 1998 г.)
до июля 1998 г. на более 3,6 млн.
выписанных рецептов на силденафил
зарегистрировано 123 смертельных
случая. Из этого числа были
исключены 54 случая, не поддающиеся
проверке. В отношении остальных 69
пациентов установлен факт приема
силденафила перед смертью, причем у
21 пациента причины смерти не
установлены. В оставшихся 48 случаях
причинами смерти явились: инсульт -
у 2 пациентов и сердечно-сосудистые
нарушения - у 46 пациентов, в том
числе острый инфаркт миокарда - 21
пациент, острая сердечная
недостаточность - 25 пациентов (17 -
остановка сердца, 4 - сердечная
аритмия, 3 - спазм коронарных артерий,
1 - тяжелая артериальная гипотензия).
Средний возраст
погибших пациентов составлял 64 года
(23% пациентов были в возрасте 65 лет и
старше). В 31 извещении о смерти
сообщается о дозировках
силденафила: 26 пациентов принимали
50 мг, 3 - 100 мг, 2 больным препарат был
назначен в дозах 50-100 мг. Сообщается,
что 12 пациентов самостоятельно
принимали другие лекарства (вероятно,
нитраты), что противопоказано при
приеме силденафила.
Проанализировано время от момента
приема силденафила до смерти: 25 из 69
пациентов (36%) умерли в течение 4-5
часов после приема препарата (включая
18 больных, умерших во время или
непосредственно после полового
контакта); 3 - умерли в тот же день, но
несколько позже; 7 - на следующий
день; 4 - через 2 дня; 2 - через 3 дня; для
28 пациентов (41%) - это время не
установлено.
Отмечено, что 51 пациент
(74%) из 69 погибших имел один и более
факторов риска в отношении
возникновения (обострения) сердечно-сосудистой
патологии (артериальная
гипертензия, гиперхолестеринемия,
курение, сахарный диабет, тучность и
т.п.). У 3 умерших мужчин без факторов
риска в анамнезе при аутопсии была
обнаружена выраженная коронарная
недостаточность [8, 30, 31, 34].
Поскольку каждый
летальный случай, возможно
связанный с приемом силденафила,
широко обсуждается не только в
медицинских кругах, но и в средствах
массовой информации, нами были
проанализированы представленные
фирмой Pfizer статистические данные,
касающиеся рассматриваемого
вопроса.
За период с конца апреля
по 20 ноября 1998 г. стало известно о 130
случаях смерти в США, возможно
связанных с приемом силденафила. Из
этого количества 75% мужчин были в
возрасте от 50 до 80 лет (средний
возраст 64 года, диапазон от 29 до 87
лет). По данным Американской
Ассоциации кардиологов, в США
отмечается от 185 до 275 случаев смерти
по причине нарушений со стороны
сердечно-сосудистой системы на
миллион мужчин в месяц. Исходя из
этой оценки, за 7 месяцев наблюдения
следовало бы ожидать около 4 тыс.
смертей по указанной причине среди 3
млн. пациентов, принимавших
силденафил [8, 23, 35].
Из 130 зарегистрированных
смертей в 71 случае причиной смерти
явились нарушения со стороны
сердечно-сосудистой системы: в 47
случаях установлен инфаркт
миокарда, в 27 - остановка сердца, в 6 -
сердечные аритмии, в 3 - коронарная
недостаточность. У 90 мужчин имелись
факторы риска, связанные с сердечно-сосудистой
системой и мозговым
кровообращением (артериальная
гипертония, гиперхолестеринемия,
курение, сахарный диабет, ИБС и
ожирение). У двух мужчин (60 и 70 лет),
умерших после приема силденафила,
не были выявлены факторы риска и не
отмечена сексуальная активность. У
части погибших установлена
дозировка препарата: 3 пациента
принимали силденафил в дозе 25 мг, 46 -
100 мг, 2 - 50-100 мг, 2 - более 100 мг. 16
мужчин принимали или им был
назначен нитроглицерин или нитраты;
трое имели нитроглицерин, но нет
сведений о его приеме.
Смерть 44 мужчин отмечена
в течение 4-5 часов после приема
силденафила. У 27 из них смерть
наступила во время полового акта
или сразу же после его завершения. У
6 человек смерть была
зарегистрирована в течение дня
приема силденафила, у 8 - на
следующий день, у 5 - 2 дня спустя, у 4 -
в течение 3-7 дней после приема
препарата [8].
Безопасность применения
силденафила на фоне сопутствующей
фармакотерапии
Рассмотрение этого
аспекта безопасности применения
силденафила целесообразно
проводить с учетом сведений о
метаболизме силденафила,
фармакокинетических и
фармакодинамических данных, а также
показаний к клиническому
применению у разных категорий
больных.
Антиангинальные
средства
Наиболее значимыми для
больных с ЭД и сопутствующими
сердечно-сосудистыми заболеваниями
являются результаты изучения
возможного сочетанного
использования нитроглицерина/нитратов
и силденафила. ИБС является
фактором риска нарушений эрекции, и
существует вероятность частого
применения нитратов в сочетании с
силденафилом у больных с ЭД и
стенокардией. Результаты двойного
слепого, рандомизированного,
перекрестного исследования по
изучению влияния силденафила на
гемодинамические эффекты
нитроглицерина показали, что после
внутривенного введения
нитроглицерина среднее время до
остановки исследования (симптомы
ортостатической гипотензии или
снижение систолического АД более
чем на 25 мм рт. ст.) составило 13 минут
на фоне приема плацебо и 9 минут на
фоне приема силденафила.
После приема
силденафила в сочетании с
нитроглицерином среднее
максимальное снижение
систолического и диастолического
АД составило 21 и 6 мм рт. ст.
соответственно, а при приеме
плацебо - 14 и 5 мм рт. ст.
Систолическое АД снизилось более
чем на 25 мм рт.ст. у 2 из 12 пациентов
при приеме плацебо и нитроглицерина
под язык и у 5 пациентов при приеме
силденафила и нитроглицерина под
язык.
Таким образом,
силденафил усиливал гипотензивное
действие нитроглицерина при его
приеме под язык и внутривенном
введении у здоровых испытуемых.
Зарегистрированные в
ряде наблюдений случаи резкого
снижения АД при сочетанном
применении нитратов и силденофила
заставляют сделать вывод, что до
получения статистически
достоверных данных в отношении
соответствующих гемодинамических
параметров у пациентов со
стенокардией не следует назначать
силденафил получающим нитраты
больным с ЭД на фоне ИБС. В тех
случаях, когда такие пациенты хотят
принимать силденафил, врачи должны
использовать антиангинальные
препараты, альтернативные нитратам.
Больные, постоянно
получавшие нитраты, исключались из
исследований II/III фазы по изучению
силденафила. Был проведен
дополнительный анализ, чтобы
определить, приводит ли сочетанное
применение силденафила с другими
антиангинальными препаратами к
ухудшению его переносимости или
выраженным изменениям витальных
показателей (АД и частота сердечных
сокращений). Прямое сравнение
витальных показателей оказалось
возможным у 2200 пациентов,
получавших силденафил, и 1187
пациентов, получавших плацебо. Доля
пациентов, получавших
сопутствующую терапию по поводу
стенокардии, составила 16,0% (353/2200) в
группе силденафила и 15,8% (187/1187) в
группе плацебо.
Была изучена частота НЯ
у больных группы силденафила и
группы плацебо, которые в ходе
исследований получали или не
получали одновременно
антиангинальные средства (нитраты,
бета-адреноблокаторы, антагонисты
кальция и блокаторы калиевых
каналов). Только 32 пациента (21 в
группе силденафила и 11 в группе
плацебо) получали нитраты (хроническая
терапия нитратами не допускалась).
Антагонисты кальция получали 175
больных группы силденафила и 62
больных группы плацебо. Показания к
антиангинальной терапии в
индивидуальной регистрационной
карте (ИРК) не регистрировали,
поэтому возможно, что подобные
препараты назначались помимо
стенокардии и по другим показаниям.
Общая частота НЯ была сопоставимой
у больных группы силденафила,
которым проводилась и не
проводилась сопутствующая
антиангинальная терапия (65,0% и 64,8%
соответственно). Среди пациентов,
получавших плацебо, общая частота
НЯ в этих группах также была
достаточно близкой (46,3% и 42,1%
соответственно). Частота
вазодилятации в группе силденафила
была выше, чем в группе плацебо,
однако она была одинаковой у
пациентов (групп силденафила и
плацебо), получавших и не получавших
антиангинальные средства. Различий
в частоте НЯ, возможно связанных со
снижением АД (обмороки,
головокружение и ортостатическая
гипотония), у больных групп
силденафила и плацебо, получавших и
не получавших антиангинальные
средства, отмечено не было. Общая
частота исключения в связи с НЯ была
сопоставимой у больных группы
силденафила, которые получали и не
получали антиангинальные средства
(4,0% и 2,6% соответственно). Частота
исключения из-за НЯ в группе плацебо
у больных, получавших
антиангинальные средства (5,9%), была
выше, чем у больных, которым такая
терапия не проводилась (2,1%). Частота
исключения из-за вазодилятации в
группах силденафила и плацебо была
низкой и не зависила от
сопутствующей антиангинальной
терапии. Случаев исключения больных
из-за обмороков или ортостатической
гипотонии при применении
силденафила по мере необходимости
не отмечалось.
Клинически значимых
различий средних параметров
витальных признаков (систолическое
и диастолическое АД и пульс) при
сравнении исходных показателей в
группах силденафила и плацебо,
получавших и не получавших
антиангинальные препараты, не
выявлено. Частота исключения
больных из-за отклонений
лабораторных показателей от нормы
при одновременном применении
антиангинальных средств также не
менялась [35].
Антигипертензивные
средства
Силденафил может с
большой вероятностью
использоваться у больных,
одновременно получающих
антигипертензивную терапию.
Учитывая вазодилятирующие свойства
силденафила, было проведено
исследование по изучению
возможного гемодинамического
взаимодействия силденафила с
амлодипином.
Однократный прием 100 мг
силденафила в сочетании с
амлодипином не оказывал
статистически или клинически
значимого влияния на параметры
фармакокинетики амлодипина у
больных артериальной гипертонией,
но было, однако, выявлено
статистически значимое снижение
систолического и диастолического
АД как в положении стоя, так и лежа.
Различия (силденафил-плацебо)
максимального снижения
систолического АД лежа при приеме
амлодипина составили 8,0 мм рт. ст.,
масимального снижения
диастолического АД лежа - 6,8 мм рт. ст.
Различия (силденафил-плацебо)
максимального снижения
систолического снижения АД стоя при
приеме амлодипина составили 9,9 мм рт.ст.,
максимального снижения
диастолического АД стоя - 7,6 мм рт. ст.
Дополнительное снижение АД при
одновременном приеме силденафила и
амлодипина было сопоставимым с
таковым при применении одного
силденафила у здоровых
добровольцев.
Таким образом,
полученные данные свидетельствуют
о том, что силденафил и амлодипин
оказывают аддитивное действие на АД.
Нежелательные явления (ортостатическая
гипотония, хотя она была связана с
резким снижением пульса и могла
иметь, по мнению исследователей,
вазовагальную природу) наблюдались
всего у 1 из 16 больных с артериальной
гипертонией.
Была изучена частота НЯ
у больных группы силденафила и
плацебо, получавших и не получавших
одновременно другие
антигипертензивные средства (диуретики,
бета-адреноблокаторы, ингибиторы
АПФ, антагонисты ангиотензина II,
вазодилятаторы, препараты
центрального действия и альфа-адреноблокаторы).
Среди 2722 больных группы силденафила
антигипертензивную терапию
получали 885 человек (32,5%); в группе
плацебо - 32,7% (508/1552).
В исследовании по оценке
витальных признаков доля пациентов,
получавших сопутствующую терапию
по поводу артериальной гипертонии,
составила 38,5% (847/2200) в группе
силденафила и 39,7% (471/1187) в группе
плацебо. Клинически значимых
различий средних изученных
параметров (систолическое и
диастолическое АД и пульс) при
сравнении исходных показателей
между группами силденафила и
плацебо, получавшими
антигипертензивные средства и не
получавшими таковые, выявлено не
было.
Общая частота НЯ в
группе силденафила была
сопоставимой у больных, получавших
(69,6%; 616/885) и не получавших
антигипертензивные средства (62,6%;
1150/1837). В группе плацебо общая
частота НЯ также была сопоставимой
у больных, которым проводилась (46,6%;
238/508) и не проводилась (40,6%; 424/1044)
антигипертензивная терапия. Явных
различий в частоте отдельных НЯ,
включая нежелательные реакции,
связанные или потенциально
связанные со снижением АД (обмороки,
головокружение и ортостатическая
гипотония), у больных (групп
силденафила и плацебо), получавших и
не получавших антигипертензивную
терапию, выявлено не было.
Общая частота
исключения из-за НЯ в группе
силденафила была сходной у больных,
получавших (2,5%; 22/885) и не получавших
(3,0%; 55/1837) антигипертензивную
терапию. В группе плацебо общая
частота исключения из-за НЯ
составила 4,3% (22/508) у больных,
получавших антигипертензивные
средства, и 1,7% (18/1044) у больных,
которым такая терапия не
проводилась. В группах силденафила
и плацебо частота исключения из-за
НЯ увеличивалась с возрастом у
больных, одновременно получавших
антигипертензивную терапию. В
группе плацебо у больных в возрасте
65лет и старше частота исключения из-за
НЯ при одновременном применении
антигипертензивных средств была
выше, чем у больных, не получавших
антигипертензивную терапию.
Частота исключения из
исследования из-за отклонений
лабораторных показателей,
связанных с лечением, была
сопоставимой в группах силденафила
и плацебо, получавших сопутствующую
антигипертензивную терапию.
Имеющиеся сведения по
безопасности свидетельствуют также,
что у больных, получавших
силденафил по мере необходимости и
антигипертензивные средства, не
отмечалось повышения частоты НЯ,
связанных с гипотонией, по
сравнению с таковой у больных,
получавших силденафил без
антигипертензивных средств [35].
Влияние силденафила на
фармакокинетику сопутствующих
лекарственных средств
Метаболизм силденафила
с образованием активного
метаболита UK-103,320 в микросомах
печени человека опосредован двумя
изоферментами цитохрома Р450 - CYP2C9 (высокое
сродство, низкая емкость) и CYP3A4 (низкое
сродство, высокая емкость). В
доклинических исследованиях
показано, что силденафил является
слабым ингибитором изоферментов
цитохрома Р450, метаболизирующих
лекарственные вещества у человека.
Результаты фармакокинетических
исследований силденафила в клинике
свидетельствуют о том, что его
ожидаемая максимальная
концентрация в плазме не превышает 1
мкмоль, и поэтому, по мнению
исследователей, мало вероятно, что
силденафил будет взаимодействовать
с другими препаратами за счет
влияния на цитохром Р450 [33, 35].
Ингибиторы CYP2C9. Среди 2722
больных группы силденафила 10,7%
(291/2722) получали ингибиторы данного
изофермента (варфарин, толбутамид и
фенитоин), в группе плацебо - 12%
(186/2722). CYP2C9 опосредует
гидроксилирование толбутамида,
который затем окисляется с
образованием метаболитов,
выводящихся с мочой. У человека
указанный фермент способен
ингибировать первичный
окислительный путь толбутамида и
усиливать его гипогликемическое
действие. Нарушения эрекции часто
встречаются у больных сахарным
диабетом, которые могут
одновременно получать производные
сульфонилмочевины и силденафил.
Результаты двойного
слепого, рандомизированного,
плацебо-контролируемого,
перекрестного исследования на 12
добровольцах, которые однократно
получали силденафил дозе 50 мг или
плацебо в сочетании с однократным
приемом толбутамида в дозе 250 мг,
показали, что силденафил не
оказывал существенного влияния на
фармакокинетические параметры
толбутамида. Среди наиболее
распространенных НЯ частота
головной боли, ринита и
вазодилятации в группе силденафила
была выше, чем в группе плацебо,
однако у больных, получавших
силденафил в сочетании с
ингибиторами CYP2C9, эти реакции
встречались реже, чем у больных
группы силденафила, которым
сопутсвующая терапия не
проводилась. Одновременный прием
ингибиторов данного изофермента не
оказывал влияния на частоту
диспепсии и нарушения зрения.
Изофермент CYP2C9
цитохрома Р450 ответственен за
окисление варфарина у человека. В
двойном слепом, рандомизированном,
перекрестном исследовании было
изучено влияние силденафила на
протромбиновое время и время
кровотечения у пациентов,
одновременно получавших варфарин.
Результаты показали, что различия
средних значений времени
кровотечения и динамики
протромбинового времени после
приема варфарина при одновременном
назначении силденафила или плацебо
статистически недостоверны.
Общая частота
исключения из исследования из-за НЯ
в группе силденафила была
сопоставимой у больных, получавших
(3,4%) и не получавших (2,8%) ингибиторы
CYP2C9. Из-за головной боли силденафил
отменяли чаще, чем плацебо, однако
частота исключения из-за этого НЯ
была сходной у больных группы
силденафила, получавших и не
получавших ингибиторы CYP2C9 [8, 35].
Ингибиторы CYP3A4, такие
как циметидин, кетоконазол и
эритромицин могут в принципе
снизить клиренс силденафила и,
следовательно, увеличить его
биодоступность и длительность
периода полувыведения. Среди 2722
больных группы силденафила 16,7%
(454/2722) получали ингибиторы CYP3A4; в
группе плацебо - 14,0% (217/1552).
Одновременное повторное
применение циметидина (800 мг) и
силденафила (50 мг) сопровождалось
увеличением AUC (площадь под кривой
концентрация-время от 0 до
бесконечности) силденафила
примерно на 56% и увеличением Сmах
силденафила на 54%. Кроме того, на 30%
возрастала AUC UK-103,320, в то время как
статистически значимых различий в
его Сmах между группами не было.
Таким образом, циметидин
ингибирует выведение силденафила и
UK-103,320, опосредованную Р450.
Эритромицин, являющийся
специфическим ингибитором CYP3A4 и
находящийся на уровне постоянной
концентрации в плазме (500 мг 2 раза в
сутки в течение 5 дней), приводил к
увеличению AUC силденафила на 182%.
Более сильные ингибиторы данного
изофермента (кетоконазол) при
одновременном применении снижают
клиренс силденафила.
Среди наиболее
распространенных НЯ частота
диспепсии у больных, получавших
силденафил и ингибиторы CYP3A4, была
выше (16,1%), чем у больных, получавших
плацебо и ингибиторы CYP3A4 (3,2%).
Частота диспепсии у больных группы
силденафила, не получавших
ингибиторы, была выше (8,25%), чем у
больных группы плацебо, которым эти
препараты не назначали (1,7%).
Одновременный прием ингибиторов
CYP3A4 не оказывал влияния на частоту
нарушения зрения, головной боли,
ринита и вазодилятации (приливов).
Приведенные данные
свидетельствуют о хорошей
переносимости силденафила больными,
одновременно получающими
ингибиторы CYP3A4. Поскольку
силденафил рекомендуется
использовать по мере необходимости
(не более одного раза в сутки),
клиническое значение возможного
взаимодействия с ингибиторами CYP3A4,
по мнению исследователей, будет,
вероятно, минимальным [8, 35].
Взаимодействие
силденафила с аспирином
Многие больные с ЭД и с
сопутствующими сердечно-сосудистыми
заболеваниями могут
профилактически получать аспирин с
целью предупреждения
тромбоэмболических осложнений.
Аспирин и силденафил обладают
антиагрегантной активностью,
поэтому представляется
целесообразным рассмотрение
результатов исследований по оценке
изучения влияния силденафила на
увеличение времени кровотечения,
вызванное аспирином. Среднее время
кровотечения у пациентов,
получавших аспирин (100 мг) в
сочетании с силденафилом в дозе 100
мг достоверно не отличалось от
такового у пациентов, получавших
аспирин с плацебо [35].
Взаимодействие
силденафила и алкоголя
При изучении
гемодинамических эффектов
одновременного применения
силденафила и алкоголя в двойном
слепом, плацебо-контролируемом
исследовании пациенты получали
силденафил однократно внутрь в дозе
50 мг или алкоголь в дозе 0,5 г/кг или
силденафил в сочетании с алкоголем.
Использованная доза алкоголя была
достаточной для создания такого его
уровня в плазме, который считается
предельным для управления
автомобилем в Великобритании (80 мг/дл)
и оказывает наиболее выраженное
гипотензивное действие [20].
Обнаружены различия максимального
снижения диастолического АД в
положении лежа, которое было
несколько большим в группе
силденафил-алкоголь (среднее
снижение на 13,2 мм рт. ст.), чем при
приеме одного алкоголя (9,7 мм рт. ст.),
Также выявлено различие
максимального снижения
диастолического АД в положении
полусидя, которое было несколько
больше при приеме силденафила и
алкоголя (снижение на 17,2 мм рт. ст.),
чем одного алкоголя (на 11,1 мм рт. ст.).
Эти различия снижения АД между
силденафилом и плацебо были
сопоставимыми с таковыми при приеме
одного силденафила у здоровых
испытуемых. Применение силденафила
(50 мг) и алкоголя (0,5 г/кг) не привело к
каким-либо статистически или
клинически значимым изменениям
фармакокинетики силденафила, UK-103,320
или алкоголя [20, 35].
Заключение
На основании данных,
полученных при изучении
безопасности и переносимости
силденафила, можно сделать ряд
выводов.
Для диагностики
нарушений эрекции, определения
возможных ее причин и выбора
адекватных методов лечения
необходимо собрать полный
медицинский анамнез и провести
тщательное клиническое
обследование. Особенно важными
указанные задачи становятся в
случаях лечения ЭД у больных с
сопутствующими сердечно-сосудистыми
заболеваниями [7, 8, 11, 12, 13, 32].
Сексуальная активность
представляет определенный риск при
наличии заболеваний сердца. Даже
нормальный половой акт с
оргастической разрядкой у
практически здоровых мужчин
сопровождается преходящими, но
выраженными физиологическими
изменениями, такими как тахикардия
до 180 ударов в 1 минуту, повышение
систолического и диастолического
АД (на 120 и 50 мм рт. ст. соответственно).
Во время оргазма АД давление у
нормотензивных мужчин может
достигать 230/130 мм рт. ст. Частота
дыхания способна повышаться в этот
период до 60 в 1 минуту, также могут
выявляться изменения на ЭКГ,
связанные с временной ишемией
миокарда [29].
Препараты, используемые
для лечения ЭД, в том числе
силденафил, не следует назначать
мужчинам, для которых сексуальная
активность нежелательна [8, 26].
В связи с этим перед
началом любой терапии по поводу ЭД (в
том числе и силденафилом)
необходимо обследование сердечно-сосудистой
системы.
Анализ
зарегистрированных СНЯ (особенно
смертельных случаев)
свидетельствует об опасности
назначения силденафила пациентам с
наличием факторов риска (особенно
со стороны сердечно-сосудистой
ситемы) [10, 29].
Выявленные при приеме
силденафила НЯ, связанные с его
сосудорасширяющими свойствами, в
том числе головная боль,
вазодилятация (приливы) и снижение
систолического и диастолического
АД, наблюдаемые у здоровых
добровольцев и в группах больных с
ЭД без сопутствующих сердечно-сосудистых
заболеваний, могут представлять
серьезную опасность для пациентов с
сердечно-сосудистой патологией.
Доклинические исследования и опыт
клинического применения
силденафила в показали, что
комбинация силденафила и нитратов
значительно увеличивает риск
возникновения потенциально
угрожающей жизни артериальной
гипотензии [8,35].
Абсолютным
противопоказанием для приема
силденафила является постоянная
терапия нитратами [8, 18, 34, 35].
В США около 6 миллионов
мужчин принимают нитраты по поводу
ИБС, и высказывается мнение, что
сами больные не всегда могут
самостоятельно оценить
потенциальную опасность
возникновения осложнений при
приеме силденафила [8, 18]. Хотя у
женщин эффекты силденафила не
изучены в достаточной мере,
упоминание в литературе о 150 тысячах
выписанных женщинам рецептов
заставляет признать, что к ним
относятся все приведенные в данной
работе предостережения по
применению силденафила [35].
Фармакокинетические
параметры современных органических
нитратов и силденафила позволяют
предположить, что риск
возникновения опасной для жизни
артериальной гипотонии после
приема Виагры и нитратов (в том
числе и короткодействующих или в
обратной последовательности) может
наблюдаться в ближайшие 24 часа
после приема указанных препаратов
[8, 30, 31, 34]. В случае возникновения
стенокардии у больных с ИБС после
приема силденафила в данном
временном интервале могут быть
назначены антиангинальные
препараты только из других
фармакологических групп (например,
бета-адреноблокаторы, блокаторы
кальциевых каналов и т.д.). При этом
следует отметить, что иногда
развивающиеся при приеме
силденафила миалгии могут
трактоваться как загрудинные боли
при стенокардии.
С другой стороны, к
категории групп риска относятся и
пациенты с ЭД с сопутствующей ИБС,
не принимающие препараты из группы
органических нитратов.
Возобновление активной половой
жизни, в том числе увеличение
количества половых контактов, у
данной группы больных может также
отрицательно сказаться на течении
основного соматического
заболевания или потребовать
коррекции медикаментозной терапии.
Подобными подходами к оценке
соотношения польза/риск следует
руководствоваться и при назначении
силденафила пациентам с сердечной
недостаточностью, низким объемом
циркулирующей крови, выраженной
артериальной гипертензией или
гипотонией.
Требуется осторожность
при назначении силденафила
мужчинам как с артериальной
гипертонией (АД 170/110 мм рт. ст.), так и
артериальной гипотонией (АД 90/50 мм
рт. ст.) [8, 30, 34]. Особое внимание со
стороны врача требуется при
назначении силденафила больным с ЭД
с сопутствующей артериальной
гипертензией, получающим
многокомпонентную гипотензивную
фармакотерапию, поскольку в
настоящее время отсутствуют
клинические данные по изучению
данных аспектов использования
силденафила.
С осторожностью следует
назначать силденафил пациентам,
перенесшим в течение последних 6
месяцев обострения сердечно-сосудистых
заболеваний (острый инфаркт
миокарда, приступы тяжелой
стенокардии, угрожающие жизни
сердечные аритмии, нарушение
мозгового кровообращения и т.п.) [8, 31,
34]. Клинические данные по изучению
силденафила при вышеуказанных
состояниях отсутствуют. Учитывая
увеличивающееся число сообщений о
СНЯ (например, смертные случаи),
врачи при назначении силденафила
должны учитывать возможность
развития указанных осложнений и со
всей осторожностью подходить к
оценке состояния здоровья, особенно
со стороны сердечно-сосудистой
системы [4, 8, 34, 35].
Несмотря на широкое
клиническое изучение силденафила в
клинической практике, до настоящего
момента остается открытым вопрос
сочетанного применения силденафила
и целого ряда лекарственных средств.
В первую очередь, это касается
одновременного применения
препаратов, влияющих на метаболизм
силденафила, повышающих
концентрацию препарата в плазме и
увеличивающих период его
полувыведения, таких как ингибиторы
изоферментов Р450, принимающих
участие в метаболизме
лекарственных средств. Перечень
таких препаратов достаточно велик:
химиотерапевтические средства (кларитромицин,
клотримазол, эритромицин, дифлюкан,
кетоканозол, микоконазол, нороксин
и т.п.); сердечно-сосудистые
препараты (амиодарон, дигоксин,
дилтиазем, дизопирамид, фелодипин,
лосартан, мибефрадил, верапамил,
нифедипин и т.п.);
гиполипидемические средства (аторвостатин,
ловастатин, симвастатин и т.п.);
средства, влияющие на центральную
нервную систему (поскольку в ЦНС
обнаруживается ФДЭ5) (алпрозолам,
карбамазепин, флюоксетин, имипрамин,
фенобарбатал, нефозодон, фенитоин,
триазолам и т.п.); противовирусные
средства - ингибиторы протеаз (индинавир,
ритонавир, инвираза и т.п.), а также
лекарства из других
фармакологических групп (ацетаминофен,
циметидин, астемизол, циклоспорин,
дексаметазон, этинил эстрадиол,
омепразол, терфенадин, теофиллин и т.п.).
Не до конца изучено взаимодействие
силденафила (как ингибитора ФДЭ) с
ингибиторами фосфодиэстераз,
например, с селективными
ингибиторами ФДЭЗ (милринон,
эноксимон) или неспецифическими
ингибиторами ФДЭ (теофиллин,
дипиридамол, папаверином,
пентоксифиллин и т.п.) [8, 24]. Хотя и
имеются достоверные данные по
сочетанному влиянию на процессы
свертывания крови аспирина и
варфарина, с одной стороны, и
силденафила, с другой, их нельзя
экстраполировать на сочетанное
использование в клинике
силденафила и антиагрегантов из
других фармакологических групп,
таких как дипиридамол, тиклопидин и
клопидогрель [8, 15, 27, 28].
Даже неполный перечень
приведенных лекарственных средств,
повышающих, в конечном счете,
концентрацию силденафила в плазме,
свидетельствует о том, что врачи
должны быть осведомлены о возможных
нежелательных явлениях при их
потенциальном взаимодействии с
силденафилом. Клинические данные по
изучению возможного взаимодействия
силденафила с указанными
препаратами в литературе
отсутствуют. Профилактикой
возможных осложнений может быть
снижение дозировок с дальнейшим
подбором эффективной дозы
силденафила на фоне сопутствующей
терапии. Особенно важно соблюдать
данный терапевтический подход у
мужчин пожилого возраста, у которых
отмечается статистически
достоверное снижение явного
клиренса силденафила, результатом
чего его концентрация в плазме в
среднем на 85% выше, чем у здоровых
молодых людей (18-45 лет). Такие же
предостережения касаются мужчин с
нарушениями функции печени и почек,
при которых также значительно
снижается клиренс силденафила. С
другой стороны, неоправданное
снижение дозы силденафила у больных
сахарным диабетом, у которых
требуется его применение в
максимальной терапевтической
дозировке (100 мг), может привести к
снижению эффективности самого
препарата [21, 30, 35].
Безопасность и
эффективность силденафила в
комбинации с другими средствами,
предназначенными для лечения ЭД, не
изучались. В связи с этим применение
подобных комбинаций не
рекомендуется.
При оценке соотношения
польза/риск следует учитывать
возможность злоупотребления
силденафилом, т.е. использование не
в соответствии со схемой,
рекомендуемой в информации о
препарате. Однократный прием
силденафила в дозах до 800мг
добровольцами был безопасен и
удовлетворительно переносился.
Более важное значение имеет тот
факт, что по имеющимся данным в дозе
200 мг и предположительно в более
высоких дозах силденафил не
оказывает большего эффекта при ЭД
по сравнению с таковым при приеме 100
мг, но чаще вызывает НЯ. Следует
также отметить, что силденафил во
всех изученных дозах не вызывал
повышения индексов сексуального
желания до уровней, превышающих
таковые у мужчин аналогичного
возраста без нарушений эрекций, т.е.
не оказывает влияния на либидо.
Прием силденафила несколько раз в
день, особенно в высоких дозах,
сопровождается миалгиями, которые
хотя и обратимы, часто оказываются
весьма выраженными и вынуждают
прекратить частый прием препарата
[34, 35].
Появление в клинической
практике первого достаточно
эффективного перорального
лекарственного препарата для
лечения ЭД позволяет расширить
возрастные границы половой
активности мужчин. Вместе с тем,
перед клиницистами стоит вопрос о
разработке адекватных методов
оценки функционального состояния
пациентов с ЭД с сопутствующими
сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Одним из возможных подходов может
явиться функциональная оценка
состояния сердечно-сосудистой
системы при исследованиях с
дозированной физической нагрузкой (велоэргометрия,
бегущая дорожка и т.п.). Выявленные
при таких исследованиях выраженные
ишемические нарушения миокарда
могут препятствовать применению
силденафила у данных больных [5, 8, 10,
13, 14, 29].
Литература
1. Дрожжин А.П., Фисенко В.П.,
Рудаков А.Г. с соавт. Виагра (силденафила
цитрат) в лечении эректильной
дисфункции, Фарматека, 1999; 1:24-31.
2. Дрожжин А.П., Фисенко В.П.,
Рудаков А.Г. с соавт. Клиническая
эффективность Виагры (силденафила
цитрат). Фарматека, 1999; 1:32-42.
3. Andersson I, Wagner G. Physiology ofpenile
erection. Physiol Rev. 1995; 75:191-236.
4. Beavo JA. Cyclic nucleotide
phosphodiesterases: functional implications of multiple isoforms.
Physiol Rev. 1995; 75:725-748.
5. Bohlen JG, Held JP, Sanderson МО,
Patterson RP. Heart rate, rate-pressure product, and oxygen uptake
during four sexual activities. Arch Intern Med 1984;
144:1745-1748.
6. Boolell M, Gepi-Attee R, Gingell JC, Alien
MJ. Sildenafil, a novel effective oral therapy for male erectile
dysfunction. Br J Urol. 1996; 78:257-261.
7. Braunwald E, Mark DB, Jones RH et al.
Unstable angina: diagnosis and management. Clinical Practice
Guideline Number 10. Rockville, Md: Agency for Health Care Policy
and Research; 1994. Abstract.
8. Cheitlin MD, Hutter AM, Brindis RG et al.
Use of sildenafil (Viagra) in Patients with Cardiovaculat Disease,
Circulation, 1999; 1:168.
9. Degerman E, Belfrage P, Manganiello VC.
Structure, localization, and regulation of cGMP-inhibited
phosphodiesterase (PDE3). J Biol Chem. 1997; 272:6823-6826.
10. Drory Y, Shapiro I, Fisman EZ, Pines A.
Myocardial ischemia during sexual activity in patients with
coronary artery disease [see comments]. Am J Cardiol. 1995;
75:835-837.
11. Furlow WL. Prevalence of impotence in the
United States. Med Aspects Hum Sex. 1985; 19:13-16.
12. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H,
Rosen RC, Steers WD, Wicker PA. Oral sildenafil in the treatment
of erectile dysfunction. N Engl J Med. 1998; 338:1397-1404.
13. Jackson G. Sexual intercourse and angina
pectoris. Int Rehabil Med. 1981; 3:35-37.
14. Johnston BL, Fletcher GF. Dynamic
electrocardiographic recording during sexual activity in recent
post-myocardial infarction and revascularization patients. Am
Heart J. 1979; 98:736-741.
15. Lugnier С, Komas N. Modulation of
vascular cyclic nucleotide phosphodiesterases by cyclic GMP: role
in vasodilatation. Eur Heart J. 1993; 14(suppl 1):141-148.
16. McDonald U, Murad F. Nitric oxide and
cyclic GMP signaling. Proc Soc Exp Biol Med. 1996; 211:1-6.
17. Mery PF, Pavoine C, Belhassen L, Pecker
F, Fischmeister R. Nitric oxide regulates cardiac Ca 2- current:
involvement of cGMP-inhibited and cGMP-stimulated
phosphodiesterases through guanylyl cyclase activation. J Biol
Chem. 1993; 268:26286-26295.
18. Mitka M. Viagra leads as rivals are
moving up. JAMA. 1998; 280:1 19-120. News American Heart
Association. 1998 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas,
Тех: American Heart Association; 1997.
19. Morales A, Gingell C, Collins M, Wicker
PA, Osterloh IH. Clinical safety of oral sildenafil citrate
(Viagra) in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot
Res. 1998; 10:69-74.
20. Motval V, Nadhazi Z, Molnat et al. Acute
effects of low doses of alcohol on the cardiovascular system in
young men. Acta Med Hung. 1988, 45(3-4):339-348.
21. Muller JE, Mittleman A, Maclure M,
Sherwood JB, Tofler GH. Triggering myocardial infarction by sexual
activity: low absolute risk and prevention by regular physical
exertion: Determinants of Myocardial Infarction Onset study
investigators [see comments]. JAMA. 1996; 275:1405-1409.
22.
Naylor AM. Endogenous neurotransmitters mediating penile erection.
Br J Urol. 1998; 81:424-431.
23.
Nony P, Boissel JP, Lievre M et al. Evaluation of the effect of
phosphodiesterase inhibitors on mortality in chronic heart failure
patients: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 1996; 46:191-196.
24.
Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ et al. Effect of oral milrinone
on mortality in severe chronic heart failure: the PROMISE Study
Research Group [see comments]. N Engl J Med. 1991; 325:1468-1475.
25.
Raifer J, Aronson WJ, Bush PA, Dory FJ, Ignarro U. Nitric oxide as
a mediator of relaxation of the corpus cavernosum in response to
nonadrenergic, noncholinergic neurotransmission. N Engl J Med.
1992; 326:90-94.
26.
Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM et al. ACC/AHA guidelines for the
management of patients with acute myocardial infarction: a report
of the American College of Cardiology/American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of
Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol. 1996;
28:1328-1428.
27.
Saltiel E, Ward A. Ticlopidine: a review of its pharmacodynamic
and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in
platelet-dependent disease states. Drugs. 1987; 34:222-262.
28.
Schror К.
The effect of prostaglandins and thromboxane A2 on coronary vessel
tone: mechanisms of action and therapeutic implications. Eur Heart
J. 1993 suppl 1:34-41.
29.
Silvermen К.J.
Angina pectoris natural history and stategies for evaluation and
management. N. Engl. Med., 1984; 310:1712.
30.
Sildenafil (Viagra) - summary of reports of death update who.
Pharm Newsletter, 1998; 9-10:10.
31.
Summary of Death Reports in Viagra Received from Marketing (late
March) through June 1998. Washington, DC: Food and Drug
Administration (Center for Drug Evaluation and Research); 1998.
32.
Tardif GS. Sexual activity after a myocardial infarction. Arch
Phys Med Rehabil. 1989; 70:763-766.
33.
Terrett NK, Bell AS, Brown D et at. A potent and selective
inhibitor of type 5 cGMP phosphodiesterase with utility for the
treatment of male erectile dysfunction. Bioorg Med Chem Lett.
1996; 1819-1824.
34.
Viagra Deaths of Symptoms Leading to Death Occurring Within Four
to Five Hours. New York, NY: Pfizer mc; 1998. Internal document.
35. Досье компании Пфайзер,
США.
|
